Apoptozun temel işlevi ve amaçları
Apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ve sağ kalım mekanizmalarının anlaşılması, biyolojik bilimler alanında, yeni binyılın ilk yıllarından itibaren devrim niteliğinde gelişimlere yol açmıştır. Apoptoz organizmanın nükleuslu hücrelerinde genetik olarak programlanmış bir hücre ölümü şeklidir. Bu hücre ölüm şekli, hücrenin nekroz ve kompleman lizisiyle yok oluşundan farklı mekanizmalarla oluşmaktadır. Apoptozda komşu hücreler hiçbir zarar görmez. Doğadaki birçok canlının embriyo döneminden yaşlanıp ölünceye kadarki yaşam süreçlerinde görülen sayısız biyolojik olayların ve hastalıkların ortaya çıkma mekanizmalarında, herhangi bir nedenle stabilitesi bozularak, artık organizma için zararlı hale gelen hücrelerin yok oluş evrelerinde apoptoz ve sağ kalım mekanizmaları çok büyük önem taşır. Apoptoz ve hücre sağkalımının hücresel mekanizmalarının ortaya konması, kalp hastalıkları, kanser, nörodejeneratif hastalıklar, AIDS ve birçok hastalığın tedavisinde yeni tedavi stratejilerinin ortaya atılmasına olanak sağlamıştır. Böylece, dejeneratif tıp olanakları, rejeneratif tıbbın getirdiği kök hücre ve somatik hücre nükleer transferi gibi yeni tedavi imkanlarıyla birlikte kullanıldığında, gelecekte rasyonel tedavi yöntem ve ufukları da yaratılabilecektir.
Anahtar sözcükler: Apoptoz; kaspaz; hücre sağ kalımı.
Tanım
Apoptoz (hücrenin orkestra eşliğinde ölüm dansı yaparak intiharı), canlının kendi otonom mekanizması tarafından ayarlanan zararlı, yaşlanmış, bakteri ve otoreaktif virüslerle infekte veya istenmeyen kendi hücrelerinin orkestral bir ahenk içinde enerji (ATP) kullanımlı ve zaman endeksli iz bırakmadan öldürülmesi sürecidir. Başka bir anlatımla apoptoz, yaşam boyu devam eden programlı, bir hücrenin genetik olarak düzenlenen sistematik yok oluş fenomenidir (Evrende bazı yıldızların iz bırakmadan kara deliklerde yok oluşuna benzetilebilir).
Apoptoz sözcüğü Yunancadan türetilmiştir. Bir çiçeğin yapraklarının sonbaharda dökülmesi anlamına gelir. Kerr, Wyllie ve Currie, 1972 yılında yayımladıkları bir makalede o tarihe kadar fazla tanımlanmamış ve nekrozdan farklı morfolojik özellikler taşıyan bir hücre ölüm şeklini tarif etmişler ve bu olayı apoptoz olarak adlandırmışlardır.[1]
Nekroz, apoptoza alternatif bir hücre ölüm şeklidir. Akut doku zedelenmesi ve iskemiye karşı bir reaksiyon olarak ortaya çıkabilir. Hücrede iyon pompası yetersizliği ve hücrenin kendi enerjisinin kaybı nedeniyle, hücre içine osmozla su girer ve hücre patlar, hücre membran bütünlüğü kaybolur, DNA rastgele, düzensiz olarak parçalanır ve hücrenin mitokondrisi şişer. Apoptozdan farklı olarak nekrozda, hücre tarafından yoğun inflamatuvar yanıt verilir ve inflamasyon belirteçleri pozitifleşerek yükselir.
Apoptozun temel işlevi ve amaçları
Komşu hücrelere hasar vermeden ve onları kötü yönde etkilemeden ve iz bırakmadan hedeflenen hücrenin yok edilmesidir. Bu şekilde:
a) Embriyo gelişimi, başkalaşım (metamorfoz) ve doku atrofisi sırasında olduğu gibi, gelişimi sırasında organizmaya, bir heykeltıraş titizliğinde ince bir mimariyle şekil verilir.
b) Organizmanın toplam hücre sayısı düzenlenir.
c) Tümör hücreleri, virüsle kontamine olmuş hücreler, kendi başına buyruk hale gelen ve kendine zarar veren immün hücreler (ki bunlar otoimmün hastalıklara yol açabilir) gibi istenmeyen ve tehlikeli hücreler ortadan kaldırılır ve bunlara karşı savunma oluşturulur.
Her gün bir insanda mitozla oluşan on milyar hücreyi dengelemek için her gün on milyar hücre ölmelidir. Bu rakam organizmadaki hücrelerin %5’ini oluşturur. Hücreler apoptoz ile arkalarında iz bırakmadan 15-120 dakika içinde ölürler.
Apoptoz örnekleri. İnsan embriyosunun el ve ayak ekstremitelerinin gelişimi sırasında, parmakarası bölgelerdeki hücreler, parmakların şekillenmesi için masif apoptoza giderler. Bu hücreler ölmek için programlanmışlardır. Bu programlı ölüm fizyolojik bir olay olarak kabul edilir. Eğer verdiğimiz örnekteki gibi programlı ölüm olmasaydı, şimdi el ve ayak parmak aralarımız tıpkı ördeklerde olduğu gibi perdeli olurdu.
Apoptoz uyarıcıları
a) Genetik kontrol (Embriyolojik evreden doğum sonrası yaşam boyu etkilidir.),
b) İyonize radyasyon,
c) İlaç ve çevresel faktörler (steroid tedavisi, kemoterapi, insektisitler, tarımda kullanılan ilaçlar, kozmik ışınlar, vb.),
d) İskemi sonrası reperfüzyon, mekanik travmalar, viremi, bakteriyemi sonrası gelişen sepsis ve septik şoklar.
Apoptozu uyaran sinyaller
a) Hücre dışı
i) Hormonlar (Örneğin tiroksin, kurbağa larvalarının kuyruklarında yani iribaş ‘tadpole tails’te apoptoza neden olur.),
ii) Büyüme faktörü gibi sağkalım (survival) sinyalinde eksiklik apoptozu uyarır.
iii) Bitişik (adjacent) hücreden temas.
b) Hücre içi
i) İyonize radyasyon,
ii) Viral infeksiyon,
iii) Serbest radikallerden dolayı meydana gelen oksidatif hasar.
Apoptoz aşamaları
i) Ölüm sinyali,
ii) Kromatinde sıkışma,
iii) Hücrede parçalanma,
iv) Yutulma (fagositoz) şeklinde özetlenebilir.
Olay biraz daha ayrıntılandırılırsa şunlar görülür:
A) Eksternal olarak
a) Hücreler hacim kaybeder ve büzüşür.
b) Hücre yüzeylerinde küresel kabarcıklar oluşur (blebbing).
c) Phosphatidylserine isimli fosfolipid hücreden dışarı çıkar.
B) İnternal olarak
a) Sitoplazma yoğunlaşır (kondanse olur).
b) Mitokondriyum, sitokrom-C gibi apoptozu uyaran faktörleri serbestleştirerek bütünlüğünü kaybeder ve parçalanır.
c) Kaspazlar aktive olur.
d) Kromozomal DNA’lar kendi içinde 180- 200 bp’lik internükleozomal fragmanlara ayrılarak parçalanır.
e) Hücre sağkalımı ve metabolizmasında çok önemli olduğu düşünülen ve moleküler ağırlığı 100 daltonun üzerinde olan birçok protein de benzer şekilde parçalanır.
Apoptoz mekanizmaları
1) Ölüm reseptörleri yolu
a) Doğrudan yol
b) Dolaylı yol
2) Mitokondriyal yol
a) Apoptozom oluşmasıyla
b) Direkt mitokondriyal yol (primer ve sekonder).
Ölüm reseptörleri aracılığıyla apoptoza genetik bir örnek.[2] Apoptoz programlanmış hücre ölümüdür. Ancak hücrenin geleceğine karar veren bir programla gerçekleşebilir. Genetiğin bu etkisi bir hermafrodit solucan olan Caenorhabditis elegans ile örneklendirilebilir. Gelişimi boyunca bu solucanın ürettiği 1090 hücrenin 131’i ölmeye adaydır. Organizmanın bu şekilde gelişimini kodlayan genler saptanmıştır. Bu genler dört gruba ayrılır.
a) Hücre ölümüne karar verenler,
b) Ölüm uygulayıcıları,
c) Ölen hücrelerin yutulmasıyla ilgili olanlar,
d) Yutulmuş hücrelerin parçalanmasıyla ilgili olanlar.
Ölüm programını C. elegans’ta yerine getirenler Ced-3 geni olarak adlandırılır. Ced-3 geni hücre ölüm programının yerine getirilmesinde kritik rol oynayan çok sayıda sistein proteazlarını içeren interlökin-1 beta dönüştürücü enzim (ICE) ailesini üretir. Diğer gen Ced-9 ise programlanmış hücre ölümüne giden hücrenin korunmasında rol alır. Ced-9 geninin insanlardaki karşılığı Bcl-2’dir. Bcl-2’nin memeli apoptozunda koruyucu rolü vardır. Son raporlara göre apoptoza neden olan 30’dan fazla belirleyici ortaya konmuştur. Bunlar tümör nekroz faktörden (TNF) beta-amiloid peptidlere kadar geniş bir yelpazeyi içerir.
Apoptoz bileşenleri ve belirleyicileri
a) Hücre membranı düzeyinde
Memelilerde hücre membranı yüzeyindeki reseptörler şunlardır:
i) CD 95 reseptörleri (Apo-1 veya Fas olarak da adlandırılır)
ii)TNF-R
iii) Trail reseptörü (Ölüm reseptörü-4 veya Apo-2)
b) Reseptörleri kontrol eden genler
i) DcR-2, DR-3, DR-4, DR-5 ve DcR-3
c) Reseptör bağları (ligandlar)
i) CD95L
ii)TNF-alfa
iii)Trail (Apo-2L) kanser hücrelerinde DR-4 ve DR-5’e bağlanır
d)Hücre membranının alt yüzünde ve sitoplazmada bulunan inaktif proteinler
i)FADD (Fas-associated death domain), DISC’te (death-inducing signalling complex) yer alan adaptör proteindir.
ii) c-FLIP (Cellular FLICE-inhibitory protein):Yalancı kaspaz grubuna giren bir proteindir.
iii) FLICE (FADD-like IL-1 beta-converting enzyme): FLICE sıklıkla kaspaz-8 olarak da adlandırılır.
iv) Prokaspazlar (Zimogen) aşağıda ayrıntılı olarak bahsedilecektir.
v) Bcl-2 üst aile’den (super family) ayrıntılı olarak bahsedilecektir.
vi) Perforin ve Granzim’ler
e) Protein domenleri (protein parselleri)
Proteinler bir geniş (L), bir de dar (S) koldan (subunit) oluşurlar. Geniş kollar bir takım domenlerden meydana gelir.
i) Ölüm domeni (Death domain-DD),
ii) DED (Death effector domain), tek başına öldürücü olmayan, ama ölüme yardımcı olan domenler,
iii)CARD (Caspase recruitment domain), kaspazları organize eden domenler,
iv) Bcl-2 üst ailede bulunan BH domenleri. Bunların BH-1’den BH-4’e kadar olan alttipleri vardır.
v) BIR domenleri (BIR1-3) memeli proteinlerinde Baculovirus’lerin IAP tekrarlarına (repeats) neden olan domenlerle örtüşür.
Dr. Nazmi Gültekin,1 Dr. Kamil Karaoğlu,2 Dr. Emine Küçükateş3
Biyokimya
-
Serum Enzimlerini Tayin Yöntemleri
-
Fosfatazlar (Alkali fosfataz= ALP)
-
Transferazlar
-
Transaminazlar
-
Enzimlerin Görev, İşlev ve Özellikleri - Enzimlerin İsimlendirilmesi
-
Kanda Bilirubin
-
Serum Proteinleri
-
Fosfolipidler
-
Trigliseridler
-
Kolesterol Nedir?
-
Kan Lipitleri Nelerdir?
-
Kan Şekeri Nedir?
-
Araşidonik Asit (ARA) Nedir?
-
Lizozim enzimleri
-
Lizozim: İlk Antibiyotik