HEPATİT B
Siroz ve karaciğer kanserinin önde gelen nedenlerinden biri olan hepatit B, tüm dünya için ciddi bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Dünyada yaklaşık 350 milyon kişi hepatit B hastası ya da taşıyıcısı durumundadır. Dünya nüfusunun üçte biri yüksek enfeksiyon riski olan bölgelerde yaşamaktadır. Her yıl 4 milyondan fazla akut klinik HBV vakasıyla karşılaşılmaktadır ve 1 milyon insan kronik aktif hepatit, siroz veya primer karaciğer kanseri nedeniyle hayatını kaybetmektedir.
Hepatit B virüsünün (HBV) dünya çapındaki hepatosellüler karsinom vakalarının %80inden sorumlu olduğu ve insanı etkileyen karsinojenler arasında sigaradan sonra ikinci sırada olduğu bildirilmiştir. (WHO/CDS/CSR/LYO/2002,2: Hepatitis B ).
HEPATİT B BULAŞMA YOLLARI
1. Perkütan (parenteral) bulaşma
•Çoklu transfüzyon yapılan hastalar
•Hemodiyaliz hastaları
•Damar içi uyuşturucu bağımlıları
•Dövme yaptıranlar
•Sağlık personeli
2. Cinsel temasla bulaşma
•Erkek eşcinseller
•HBV taşıyıcılarının cinsel partnerleri
•Çok partnerli heteroseksüeller
3. Perinatal bulaşma
•HBV taşıyıcısı annelerin bebekleri
4. Horizontal bulaşma
•Kötü hijyen ve düşük sosyoekonomik durum
HEPATİT BNİN BELİRTİLERİ:
Hepatit B hastaların çoğunda belirti vermez. Bir kısım hastada ise non-spesifik bulgular görülebilir. Bunlar:
•Aşırı halsizlik
•Hafif derecede ateş
•Baş ağrısı
•Bulantı, kusma, iştah kaybı
•Özellikle karaciğer bölgesinin üzerinde ağrı ve hassasiyet
•Kabızlık veya ishal
•Kas ve eklemlerde yaygın ağrı
•Deride kızarıklık
5 yaşın üzerindekilerin ve yetişkinlerin % 40ında sarılık ortaya çıkabilir. Bebeklerin ise ancak % 10unda sarılık görülebilir.
HASTALIĞIN SEYRİ:
Hepatit B, akut ve kronik seyir gösteren bir hastalıktır. Akut formu, hiç belirti vermeden geçirilebildiği gibi birkaç hafta süren hafif belirtilerle de seyredebilmektedir. Bu süreç genelde 4-8 hafta olabilir. Ancak HBV, 6 aydan fazla sürede bir kişinin kanında ve karaciğerinde tespit edilirse hastalık kronikleşmiş demektir. Kronikleşmiş hepatit B siroz veya karaciğer kanserine sebep olabilmesi nedeniyle önemlidir. Doğum sırasında bulaşan hepatit Bnin kronikleşme olasılığı %90 olduğu için çocuklar daha riskli grupta yer almaktadır. Yine 1-5 yaş arasındaki çocuklarda hepatit Bnin kronikleşme olasılığı %30dur. 5 yaşından sonra ise bu rakam % 7lere kadar gerilemektedir.
HEPATİT B VE KAN TESTLERİ:
Gerek fizik muayene sonucunda, gerekse başvurma sebebiniz göz önünde bulundurulduğunda eğer Hepatit B şüphesi var ise hekiminiz hepatit B ile ilgili testler isteyecektir. Bu testleri iki ana başlık altında toplamamız mümkündür:
Hepatit Testleri
Serolojik Testler
Vücudumuzun bağışıklık sistemi tarafından, hastalık yapıcı ajanlara karşı oluşan antikorları tespit eden testlerdir. Pozitif seroloji testi, bir kişinin hepatit virüsüyle karşılaşmış olduğunu, kanında virüse karşı antikor oluştuğunu ve buna bağlı olarak da vücudunda bağışıklık kazandığını gösterir.
Moleküler Tabanlı Testler
Virüsün vücutta antikor oluşturmasına gerek yoktur. Moleküler yöntemlerle virüsün kalıtsal materyalinin varlığı ve miktarı saptanabilmektedir. Erken aşamada tanı için önemlidir. Virüs miktarının belirlenmesi ise tedavi için gereklidir.
HEPATİT B SEROLOJİK TESTLER
•Hbs-Ag: Hepatit B (surface) yüzey antijeni
•Anti-Hbs: Hepatit B yüzey antijenini nötrleştirmek için vücut tarafından üretilen koruyucu proteindir.
•Hbe-Ag: Hepatit B antijenlerinden biri, early antijeni olarak adlandırılır.
•Anti-Hbe: Hepatit B Hbe-Ag antijenini nötrleştirmek için vücut tarafından üretilen koruyucu proteindir.
•Anti-Hbc(Ig-M) : Hepatit B core antijeni (erken dönemde çıkar).
•Anti-Hbc(Ig-G) : Hepatit B core antijeni (Geç dönemde çıkar).
MOLEKÜLER TABANLI TESTLER
HBVye ait antijenlerin veya antikorların hasta serumunda saptanmasını sağlayan serolojik testler, infeksiyonun hangi evrede olduğunu belirlemede veinfektivitenin değerlendirilmesinde yaygın olarakkullanılmaktadır. Serolojik testlerin yetersiz kaldığı durumlarda, atipik serolojik vakalardatanıya gitmede, antiviral tedavinin izlenmesinde veçeşitli mutasyonların tespitinde moleküler biyolojiteknikleri kullanılmaktadır.
HBV-DNA PCR:
PCR (Polymerase chain reaction) ya da polimeraz zincir reaksiyonu, moleküler biyolojide uygulanan bir teknik olup, basitçe nükleik asitlerin uygun koşullarda çoğaltılması olarak tanımlanabilir. Yani elimizdeki mevcut DNAdan milyonlarca kopya elde etmemizi sağlayan bir tekniktir.
HBV-DNA PCR, hepatit B virüsünün saptanmasında rutin olarak kullanılan, analitik duyarlılığı oldukça yüksek olan bir testtir. Testin amacı, analiz edilen numunede hepatit B virüs DNAsını (HBV-DNA) saptamaktır. Böylece virüsün varlığı da saptanmış olmaktadır. Bu yöntemle çok düşük miktarlarda HBV-DNA (10-50 kopya/ml) tespit edilebilmektedir.
HBV-DNA KANTİTATİF
KantitatifPCR metotları yüksek sensitivitelerinden dolayıHBV DNA seviyelerini ölçmek için dekullanılmaktadır. Son zamanlarda kullanımıgittikçe yaygınlaşan real-time PCR (RT-PCR)tekniği, HBV DNAnın kantitasyonuna imkansağlayan hızlı ve basit bir testtir. HBV-DNA Kantitatif testi viral yük miktarını tespit etmek için kullanılmaktadır. Bu yöntem, termocyle süresince oluşan PCR ürününün vermiş olduğu fluoresansın belirli zaman aralıklarında ölçülmesi temeline dayanır. Sonuçta, HBV yüzey geni için düzenlenmiş bir proba ve bilinen konsantrasyonları içeren referans standartlarla HBV DNA kantitasyonun(miktarına) ulaşılır. Bu teknikle serumda çok az miktarda HBV DNA genom kopyası varsa bile tespit edilebilir.
HBV-DNA Kantitatif testinin isteneceği durumlar:
•HBV-DNA PCR testi pozitifliğinde,
•Hastalığın aktif (viral replikasyonun devam ettiği) veya inaktif durumunun tespitinde,
•Viral yük miktarına göre tedavi stratejilerinin belirlenmesinde,
•İlaç tedavisi gören hepatit B hastalarında, tedaviye verilen yanıtın sorgulanmasında,
•Kronik hepatit B hastalarında hastalığın hangi düzeyde olduğunun belirlenmesinde.
HBV-DNA ANTİVİRAL İLAÇ DİRENCİ MUTASYON TESTLERİ
Antiviral ilaçlar, virüs replikasyonunu hücre düzeyinde inhibe eder. Modern antiviral ilaç geliştirmenin zemininde yatan temel düşünce, bloke edilebilen viral protein veya protein kısımlarının belirlenmesidir. Hepatit B virüsüne karşı geliştirilmiş antiviral ajanlar mevcuttur. Bu antiviral ilaçların klinik kullanımı sırasında, antiviral ilaçlara dirençli virüsler gözlenebilmektedir. Viral genomdaki mutasyonlar ve selektif ilaç baskısı, dirençli bir virüs populasyonunun ortaya çıkmasına neden olur. Dirençli virüs türlerinin çoğunda spesifik ilaç hedefini veya aktivatörünü kodlayan genlerde mutasyon vardır. Antiviral ilaç direnci, viral infeksiyonların yönetimi için önemli bir problemdir.
LAMİVUDİN
Bir sitozin nükleozid analoğudur. HBV-DNA supresyonu, ALT normalleşmesi ve karaciğer histolojisinde düzelme açısından hem HBeAg pozitif, hem de HBeAg negatif hastalarda etkili olduğu bildirilmiştir. Lamivudin tedavisi esnasında veya kesildikten 6-9 ay sonra hepatik alevlenme ortaya çıkabilmektedir. Bunun nedeni lamivudine dirençli HBV mutantlarının (YMDD Mutasyonu) ortaya çıkmasıdır. HBV infeksiyonunda lamivudin direnci; in vitro duyarlılığının 40-104 kez azalması anlamına gelmektedir. 552 ve 528 nolu kodonlardaki mutasyonlar lamivudin duyarlılığının azalması ile sonlanır ve bu HBV-DNA polimerazın YMDD motifindeki değişiklik ile beraberdir. Sekans analizleri ile virüsün geçirdiği mutasyonlar tanımlanarak genotipik direnç olup olmadığı tespit edilebilir.
ADEFOVİR DİPİVOKSİL
Adefovir dipivoksil, hücresel kinazlar tarafından fosforillendikten sonra Adefovir difosfat halinde viral DNAya inkorpore olur. Böylece HBV-DNA polimerazı (reverse transcriptase) doğal substratı deoksiadenozin trifosfat ile yarışarak inhibe eder. Adefovir dipivoksil Eylül 2002de FDA tarafından onaylanarak kronik HBVde kullanılmaya başlandığı bildirilmiştir. Lamivudin-rezistan suşlara da in vitro ve in vivo etkili olduğu bilinmektedir. 4 yıllık adefovir dipivoksil kullanım sonucunda % 29 oranında direnç geliştiği bildirilmiştir. Adefovir direnci, HBV polimerazın D domainindeki rtN236T ve B domainindeki rtA181V/T mutasyonları ile karakterizedir.
ENTECAVİR DİRENCİ
Entecavir bir guanozin nükleozid analoğu olup, 2005 yılında FDA tarafından kronik HBV tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır. Entecavir; HBV replikasyonunun üç aşamasında etkilidir: HBV reverse transcriptase etkinliğinin başlamasını önler, reverse transcriptase aktivitesini bloke eder ve DNAya bağımlı DNA sentezini inhibe eder. Entecavire karşı direnç, lamivudine dirençli hastalarda sonradan görülebilmektedir. Yapılan çalışmalar, lamivudine dirençli suşların adefovire ve tenofovire duyarlı, entecavire ise duyarlılığının daha az olduğunu bildirmektedir. Lamivudine dirençli hastalarda tedavinin ikinci yılından sonra %10 oranında entecavire direnç gelişmektedir. Entecavir direncine; HBV polimerazın B domainindeki I169T, T184G, C domainindeki S202G/I, ve E domainindeki M250V mutasyonların sebep olduğu bildirilmiştir.
HASTALIKLAR
-
Cushing sendromu
-
Glossopalatine ankylosis Sendromu
-
Rett Sendromu
-
Bardet-Biedl Sendromu
-
Koolen-de Vries sendromu
-
Delesyon Sendromu - del(16p11.2)
-
Phelan-McDermid Sendromu - del(22q13.3)
-
Kleefstra sendromu del(9q34)
-
Subtelomerik mikrodelesyon sendromları
-
Langer-Giedion Sendromu - Trikorinofalangeal sendrom
-
WAGR sendromu
-
Angelman sendromu - del(15q11)
-
Prader Willi sendromu - del(15q11q13)
-
Lowe sendromu
-
Greig sefalopolisindaktili Sendromu