Mide Kanserinde MikroRNA Deregülasyonu ve MikroRNA Hedeflerinin Mekanizmaları
Mide kanseri dünya çapında kansere bağlı ölümlere neden olan bir genetik hastalıktır. Bu hastalık üzerine her ne kadar çalışma yapılmış olsa da mide tümör oluşumunun ,yayılmasının ve metastasının moleküler mekanizması hala açıklanamamıştır.
microRNA’lar endojen olarak kodlanan küçük RNA molekülleridir, 18-25 nükleotid uzunluğundadır, post-transkripsiyonel seviyede gen expresyonunu düzenler. miRNA(miRNA)’lar hücrede gelişmeyi, üremeyi, farklılaşmayı ve apaotozu içeren fizyolojik aktiviteler için gereklidir. Araştırmalar karsinogenezdeki önemini çeşitli kanserlerde normal doku ve tümör arasındaki farkları açıklayan miRNA profillemesiyle göstermişlerdir. Expresyon paternindeki bu farklılık ,mide karsinogenezinde hücre döngüsü kontrolü,üreme yolakları, apoptozda ve metastasda rol oynayan tümör supressör genler ve proto-onkogenler gibi genlerin düzenlenmesinin bozulmasına neden olabilir. miRNA’ları kodlayan genler, bu miRNA’ların malignant (kötü huylu) fenotipleri kontrol eden bulgulara dayanan novel proto-onkogenler olarak karakterize edilmiştir. miRNA deregülasyonu , hücre döngüsünün gelişimini,apoptoza direnç kazanımını destekler ve metastas ve yayılmayı arttırır. Deregüle olmuş miRNA’lar onların hedef genlerinin düzenlenmesini etkiler. miRNA’ların hedeflerini bilmek mide karsinogenezin ardındaki moleküler mekanizmaları tanımlamak için önemlidir ve bu derlemenin odağını oluşturur.
Mide Kanserinde miRNA Deregülasyonunun Mekanizması
Tümörlerde azalmış veya artmış olgun miRNA'lar düzeyleri, genellikle deregüle edilmiş transkripsiyon, epigenetik susturma, genetik kayıp veya mide kanserinde biyogenez yolundaki bozuklukların sonucudur. Bunların içinde mide kanserinde Helicobacter pylori enfeksiyonu, epigenetik regülasyon ve miRNA biyogenezi yolağındaki bozukluklar baskındır.
Mide kanseri dokularında görülen miRNA profili sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında çeşitli nedenler ortaya koyar. Helicobacter pylori enfekte mide epiteldoku ve AGC hücrelerinde miR-218 down-regüle olduğunda miR-21 urp-regüledir. CagA bu bakterinin bir virülans faktörüdür ve onun promotörünün metilasyonunun desteklenmesiyle Let-7’nin expresyonu önlenir. Tümörle ilişkili miR-7 ve miR-146a CagA ve konak hücre etkileşiminden üretilen inflamasyon faktörleri tarafından deregüle edilmiştir (Şekil 1).
Şekil1: Mide kanserinde Helicobacter pylori enfeksiyonunda miRNA düzenlemesinin etkisi.
miRNA’ların epigenetik düzenlemesi de mide kanserinde miRNA’nın deregülasyonu için önemlidir.DNA hipermetilasyonu ve promotör metilasyonu miRNA expresyon profilini değiştirir; önce miR-196b over-expresyonuna neden olur ve sonrasında miR-124a’nın down-regülasyonuyla sonuçlanır. miR-17-92 kümesi genomda hassas bölgede konumlanmıştır ve mide kanserinin içinde olduğu çoğu kanserde over-exprese olarak bulunmuştur. miR-449 hücre üremesini engeller ve mide kanserinde down-regüladir. E2F1 over-expresyonu mide kanseri için biomarkerdır ve E2F1 transkripsiyonel olarak miR-106b/25 kümesini hedefler ve up-regüle eder. Up-regüle hale gelmiş miR-106b/25 ve miR-93 mide kanser hücrelerinde negatif feedback döngüsü içinde E2F1 transkripsiyonunu baskılar (Şekil 2)
Şekil2:Mide kanserinde epigenetik değişimlerle miRNA’ların deregülasyonu.
miRNA biyogenezinde aksaklıklar da miRNA deregülasyonuna katkı sağlar. Ago2’nin kaybı bir olgunlaşma öncesi basamkta miRNA sentezinin tıkanmasına neden olur. Mikrosatellit değişkenliğini içeren(harboring) genler, çerçeve kayması mutasyonlarının hedefleridir ve mikrosattellit değişkeni pozitif mide kanserlerinde biogenez yolaklarındaki miRNA işleme geninin, TARBP2, mutasyona uğradığı bulunmuştur. O halde mide kanserinde bozulmuş miRNA işlenmesi ve arttırılmış hücresel transformasyon incelenmiştir. XPO5 mutasyonlarının, nükleusa taşınmsını önleyerek miRNA’yı yakaladıkları ve miRNA hedef inhibasyonunun bozuk olduğu gösterilmiştir. (Şekil 3)
Şekil3:Mide kanserinde miRNA biogenez yolağındaki bozukluklar.
Mide Kanserinde miRNA Hedefleri
Kanserde deregüle olmuş miRNA’lar; hücre üremesini ve büyümesini uyaran onkogenler ve hücre üremesini önleyen tümör repressörler olarak sınıflandırılabilir (Tablo 1 ve 2). miR-212 mide kanseri için bir tümör supressördür ve bir novel histon demetilaz, RBP2’nin down-regülasyonunda rol oynar.miR-874 bir onkogenik gen olan AQP3’ü hedefler,dolayısıyla mide kanser hücresi göçü ve istilası engellenir. Ayrıca normal RCC2 expresyonu gösteren miR-29c-down-regüle olmuş mide kanser hücrelerinde bir büyüme avantajı sağlar. Mide kanserinde miR-145’in down-resüle olması direk olarak N-cadherin translasyonunun ve direk olmayan MMP-9’nun hedeflenmesi yayılma ve metastası engellemiştir. miR-610 da bastırılır ve mide kanser hücrelerinde vazadilatör ile uyarılmış fosfoprotein olarak adlandırılılan bir etken bağlayıcı protein down-regüle edilerek mide kanseri hücrelerinde yayılma ve metastası bastırır. Mide kanseri hücre hattında miR-22down-regülasyonu ,Sp-1’i hedefleyerek hücre yayılışını ve metastasını da bloke etmiştir.Diğer yandan miR-19a mide kanserinde SOC1’in baskılanmasıyla bir onkogenik rolü vardır. Mide kanser hücrelerinde miR-17-5p/20a’ nın her ikisi de üremeyi arttırdığında ve apoptozu engellediğinde miR-296-5p hücre üremesi artar, önce kaudal-ilişkili homeoboxldown-regüle edilir. Sonrasında post-transkripsiyonel olarak TR53INP1 ve P21 düzenlenir. miR-370β,TGF-R2’nin inhibasyonuyla mide kanser hücrelerinin tümörgenik (tümör oluşturucu) özelliği artar. miR-301a up-regülasyonu mide kanseri hücresi yayılması ve post-transkripsiyonda hedeflenen RUNX expresyonu ile ilişkilendirilmiştir.miR-370 ve miR-370a’nın her ikisinin de mide kanser dokularında up-regüle edilmiş halde olduğu gösterilmiştir ve yüksek klinik araştırmalarda ilişkilidir. miR-223 ve EPB41L3 proteininin sentezini direk olarak engelleyebilir, bu da onkogenik karakter gösteren hücre göçüne ve yayılmasına neden olabilir.
Mide karsinoma oluşumunda epigenetik mekanizmalar tarafından gen düzenlemesi önemlidir ve miRNA’lar mide kanserlerinde onların promotorlerinde CpG adacıklarının hipermetilasyonlanmasıyla genellikle down-regüle olurlar. Myc,mide kanseri hücre hatlarında promotor hipermetilasyonunun aardından azalan seviyeler gösteren miR-212 ile potansiyel olarak regüle edilen bir proto-onkoproteindir. miR-137 mide kanser hücrelerinde hücre büyümesinin inhibe edilmesinden ve CDC42 inaktivasyonuyla ve apoptozun başlamasıyla ilgilidir. Mide kanserlerinde miR-155 metillenmiştir ve down-regüle edilmiştir. Buna rağmen miR-155’in over-expresyonu TGF-β yolağında SMAD2’nin 3’ UTR ‘yi hedefleyerek hücre göçünü,yayılmasını ve yapışmasını engelleyebilir. CDK4, CCND3 ve CCNA2 ,miR-34b ve miR-34c tarafından hedeflenen hücre döngüsü ile ilişkili genlerdir, bunlar da mide kanserinde metilasyon yoluyla epigenetik olarak susturulur. miR-129 birincil mide tümöründe metillenmiştir,bu da mide kanserlerinde SOX4 geninin regüle olmasına neden olur.Bu hastalarda, bu biomarkerlar, kötü farklılaşma ve metastas ile ilişkilidir. SGC-7901 hücrelerinde SOX4'ün inhibisyonu, pre-miR-129-2 ekspresyonuyla apoptoz ile sonuçlanır.
Mide kanserinde miR-181c’nin epigenetik susturulması pre-miR-181c over expresyonunun azalmasıyla NOTCH2/4 ve KRAS gibi onkogenik molekülleri hedefler ve aktifleştirir. Promotor hipermetilasyonu miR-137 expresyonunu önemli derecede azaltır ve mide kanseri dokuları ve normal mide dokuları karşılaştırıldığında miR-137 expresyonu, CDC42 expresyonu ile ters orantılıdır. miR-10b HOXD4 geninin promotoründe yerleşmiştir ve klinikal vakalarda HOXD4 expresyonu miR-10b’nun metilasyonuyla ters olarak düzenlenmiştir. MAPRE1 hücre büyümesinin pozitif düzeenleyicisidir ve apoptozun negatif düzenleyicisidir. MAPRE1 β-catenin/TCF yolağını hedefler ve miR-10b tarafından kendisinidoğrudan down-regüle etmiştir. Beklendiği gibi, metillenmiş miR-10b, MAPRE1 seviyelerinin artmasına neden olur. miR-375, NUGC3 hücrelerinde DNA metilasyonu ve histon deasetilasyonu tarafondan susturulmuş görünüyor. miR-375 mide kanser hücrelerinde exprese olduğunda ,bu hücrelerin büyümesi düşer ve yaşamsal moleküller PDK1/AKT ve anti-apoptotik moleküller, cIAP ve 14–3-3-ζ hedeflenir.Epigenetik olarak düzenlenmiş miR-941 ve miR-1247,DNA hipermetilasyonu tarafından transkripsiyonel olarak susturulmuştur. Mide kanser hücre hatlarında onların hedef mRNA’ları KDM6B, TAOK1, PRDM16, RARA, STXB ve RCC2 içerir. miR-34c-5p , MAPT’nin 3’ UTR’sini hedefler ve miR-34c-5p’nun expresyonu promotor metilasyonu tarafından çoklu ilaca dirençli mide kanser hücre hattında, SGC-7901/VCR’da ve paklitaksel dirençli mide dokularında yüksek oranda azaltılır. Histon deasetilasyonu ve CpG adacıklarının metilasyonu mide kanser hücre hatlarında ve mide kanser dokularında miR-219–2-3p’yi down-regüle eder. miR-219–2-3p’nin expresyonu ERK/2 yolağını etkileyerek mide kanser hücrelerinin yaşamını,göçünü ve yayılmasını engeller. Ayrıca miR-219–2-3p’nin potansiyel hedefleri ERB3, MAPK8, SCL7A11, YOD1, TBK1, ve SOX4 gözüküyor. Önemli bir şekilde, miR-195 ve miR-378'in kopyaları, G0/G1 ve G2/M fazlarında hücre döngüsü durklamasına neden olur ve sırasıyla CDK6 ve VEGF'yi hedefleyerek mide kanseri hücresi büyümesini inhibe eder. miR-195 ve miR-378, mide kanserlerinde muhtemelen promoter metilasyonu yoluyla düzenlenmektedir, çünkü 5'-aza-2’ deoksisitidin tedavisi bu etkiyi tersine çevirmektedir.
SONUÇLAR
Geçtiğimiz on yıl boyunca post-tanskripsiyonel gen düzenlenmesinde önemi bilinen miRNA’lar, mide kanserinin gelişimi ve ilerlemesini anlamak için devam eden araştırmalarda ilgi çekmiştir.
Sadece mide kanserlerinde miRNA'ların yönettiği post-transkripsiyonel gen düzenlenmesi bozukluklarını ortaya çıkarmak için tümör ve normal mide dokusunda miRNA'ların diferansiyel ekspresyon paternini değil, aynı zamanda miRNA hedef genlerini tanımlamak son derece önemlidir.Son beş yılda bu konuyla ilgili birçok rapor olmasına rağmen, mide karsinogenezinde miRNA'ların rollerini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Oncol Res Treat 2016;39:136–139 Dr. M. Burcu Irmak-Yazicioglu
Çeviren ve Derleyen: Merve Gül Turaan
Makale: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031864 (Erişim Tarihi:14.03.2018)
Genetik Haberleri
-
Bugün 16 Nisan Dünya Biyologlar Günü!
-
Allopatrik türleşme nedir ? Nasıl Gelişir ?
-
Maryland’teki “Kölelerin” Yaşayan 42.000 Akrabası Bulundu
-
Araştırmacılar kediler, yunuslar, kuşlar ve düzinelerce başka hayvanın genom haritasını çıkarıyor
-
Kolombiya'da nadir görülen bir kuş türünde "gynandromorphy" gözlemlendi
-
Kurumaya dayanıklı bitkiler için genom veritabanı yayınlandı
-
En son DNA barkodlama teknolojisiyle İsrail'in tatlı su balık türleri listesinin yeniden gözden geçirilmesi
-
İnsanların Daha Önce Bilinmeyen Bir Dokunma Duyusu Keşfedildi
-
Bilim İnsanları Tüm İnsan Genomunun Dizilimini Çıkardı. Ancak Henüz Bitmedi
-
İlk Defa Tazmanya Kaplanından RNA Elde Edildi
-
Neandertal DNA’nız, Sizi Acıya Karşı Daha Hassas Yapıyor Olabilir
-
Epigenetik ve Epigenetik Mekanizmalar
-
İlk taslaktan 20 yıl sonra insan Y kromozomu tamamen dizilendi.
-
Kim Bu Kimerizm? Tek Bedende İki Kişi
-
Gen terapi, genetik materyalin yeniden düzenlenmesi