Biyolojiye gercekci yaklasimin tek adresi.

Arama Sonuçları..

Toplam 56 kayıt bulundu.

BİTKİ FİZYOLOJİSİ DERS NOTLARI

Bilindiği gibi fizyoloji organeller, hücre ve dokular ile organ ve organizmaların canlılığını sağlayan işlevlerini, ilişkilerini ve cansız çevre ile etkileşimlerini inceleyen bilim dalıdır. Bitki fizyolojisi de bu çerçevede mikroalglerden ağaçlara kadar tüm bitkilerde bu konuları araştırır. Günümüzde bilgi birikiminin ve iletiminin çok hızlı artışı nedeniyle bilim dallarının sayılarındaki artış yanında sürekli yeni ara dalların ortaya çıkması sonucu bilim dalları arasındaki sınırları çizmek zorlaşmış ve giderek anlamını yitirmeye başlamıştır. Fizyoloji fizik ve kimya ile moleküler biyoloji, sitoloji, anatomi ve morfoloji ile biyofizik, biyokimya verileri ve bulgularından yararlanarak tıp ve veterinerlik, ekoloji ve çevre, tarım ve ormancılık ile farmasi ve gıda, kimya mühendisliği gibi uygulamalı bilimlerrindeki gelişmeler için altyapı sağlamaktadır. Bitki fizyolojisi de bitkilerle ilgili olan konularda aynı şekilde çalışarak.diğer temel ve uygulamalı bilimlerin gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Uzunca bir süre önce fizyoloji ile biyokimyanın konuları arasındaki sınır netliğini kaybetmiştir. Giderek diğer bilim dalları ile aradaki sınırlar da bilgibirikiminin artışı sonucunda zayıflayacaktır. BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara Metabolizma, primer Metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, Metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir.

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisi-ders-notlari

Bilim Adamları Yağ Yakmayı <b class=red>Tetikleyen</b> Beyin Sinyalizasyon Molekülünü Buldu !

Bilim Adamları Yağ Yakmayı Tetikleyen Beyin Sinyalizasyon Molekülünü Buldu !

ScrippsAraştırma Enstitüsü Dr. SupriyaSrinivasan liderliğindeki bir araştırma ekibi, bağırsakta yağ yakmayı tetikleyen bir beyin hormonunu tespit etti.

http://www.biyologlar.com/bilim-adamlari-yag-yakmayi-tetikleyen-beyin-sinyalizasyon-molekulunu-buldu-

Bitki Fizyolojisi Bölüm 2

Bilindiği gibi fizyoloji organeller, hücre ve dokular ile organ ve organizmaların canlılığını sağlayan işlevlerini, ilişkilerini ve cansız çevre ile etkileşimlerini inceleyen bilim dalıdır. Bitki fizyolojisi de bu çerçevede mikroalglerden ağaçlara kadar tüm bitkilerde bu konuları araştırır. Günümüzde bilgi birikiminin ve iletiminin çok hızlı artışı nedeniyle bilim dallarının sayılarındaki artış yanında sürekli yeni ara dalların ortaya çıkması sonucu bilim dalları arasındaki sınırları çizmek zorlaşmış ve giderek anlamını yitirmeye başlamıştır. Fizyoloji fizik ve kimya ile moleküler biyoloji, sitoloji, anatomi ve morfoloji ile biyofizik, biyokimya verileri ve bulgularından yararlanarak tıp ve veterinerlik, ekoloji ve çevre, tarım ve ormancılık ile farmasi ve gıda, kimya mühendisliği gibi uygulamalı bilimlerrindeki gelişmeler için altyapı sağlamaktadır. Bitki fizyolojisi de bitkilerle ilgili olan konularda aynı şekilde çalışarak.diğer temel ve uygulamalı bilimlerin gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Uzunca bir süre önce fizyoloji ile biyokimyanın konuları arasındaki sınır netliğini kaybetmiştir. Giderek diğer bilim dalları ile aradaki sınırlar da bilgibirikiminin artışı sonucunda zayıflayacaktır. BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara metabolizma, primer metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir. ENERJETİK VE BİYOENERJETİK Adından anlaşılacağı üzere enerji bilimi olan enerjetiğin temel dalı olan termodinamik ısı, sıcaklık, iş enerji dönüşümleri ve türleri arasındaki ilişkileri, bu arada meydana gelen yan olayları inceler. Fiziğin bir anadalı olan termodinamiğin fiziksel özellikler ile enerji arasındaki ilişkiler de konusudur. Kimyasal termodinamik ise fiziksel özellik değişimleri yanında meydana gelen kimyasal dönüşüm ve değişimleri inceler. Termodinamik olgu ve olayları makro ölçekte inceler, yani olayın gelişme şekli, yolu neolursaolsun başlangıç ve bitiş noktalarındaki durumları ile ilgilenir. Örneğin çekirdek enerjisinin nükleer bombanın patlatılması veya bir santralda kontrollu olarak uzun sürede tüketilerek açığa çıkarılan miktarı aynı olduğundan termodinamik açıdan aynı olaydır. Termodinamiğin birinci yasası da bu örnekte belirtilen şekildeki kütle – enerji arası dönüşüm olaylarının tümüyledönüşümden ibaret olduğunu, kütle ve enerji toplamının sabit kaldığını belirtir. Yani bu dönüşümlerde kütle + enerji toplamında artış veya kayıp söz konusu olamaz. Yasanın tanımladığı kütle + enerji kavramının anlaşılır olması için madde ve enerjinin ölçülebililir büyüklükler olması gerekir. Bunu sağlayan da enerji ve kütlesi tanımlanmış olansistem kavramıdır. Termodinamikte inceleme konusu olarak seçilen, ilk ve son enerji + kütle miktarı bilinen, ölçülen ve değerlendirilen sistem, onun dışında kalan tüm varlıklar ve boşluk ise çevredir. Örneğin güneş sisteminin termodinamiği incelenmek istenirse uzay çevredir. Güneşin termodinamik açıdan incelenmesinde ise gezegenlerle uydular da çevre içinde kalır. Evren sistem olarak ele alındığında ise çevre olarak değerlendirilebilecek bir şey kalmadığından evrende enerji + madde toplamı sabittir, enerji veya madde yoktan var edilemez ancak enerji – madde dönüşümü olabilir. Burdan çıkan sonuç da maddenin yoğunlaşmış olan enerji olduğudur. Enerjiyi ancak maddeye veya işe dönüştüğü zaman algılayabildiğimiz, gözlemleyebildiğimiz için maddedeki gizli enerjiyi ölçemeyiz. İkinci yasa bütün enerjetik olayların kendiliğinden başlaması ve sürmesinin ancak sistemdeki toplam maddenin en az ve enerjinin en üst düzeyde olacağı yönde olabileceğini belirtir. Bu durum sağlandığında sistem dengeye varır, entropisi – düzensizliği – başıboşluğu (S) maksimum olur. Bunun tersi yönünde gelişen olaylar ise reverzibl – tersinirolaylardır. Örneğin canlının bir termodinamik sistem olarak oluşması ve büyüyüp gelişmesi tersinir, ölmesi ise irreverzibl – tersinmez olaylardır. Canlı sistemde ölüm termodinamik denge halidir. Aynı şey kimyasal tepkimeler içinde geçerlidir, dışarıdan enerji alarak başlayan ve yürüyen endotermik tepkimeler kendiliğinden başlayamaz ve süremez, birim sürede çevreden aldığı ve verdiği enerjinin eşitlendiği, enerji alışverişinin net değerinin sıfır olduğu denge durumunda durur, kinetik dengeye ulaşır. Ancak eksotermik, enerji açığaçıkarantepkimelerkendiliğinden yürüyebilir. Canlılığın oluşumu ve sürmesini sağlayan biyokimyasal sentez tepkimeleri de dengeye ulaşan reverzibl tepkimelerdir ve ancek ürünlerinin tepkime ortamından uzaklaşmasını sağlayan zincirleme tepkime sayesinde termodinamik dengenin kurulamaması ile sürebilir. Üçüncü yasa termodinamik bir sistemde entropinin, yani madde halinde yoğuşmamış olan enerjinin sıfır olacağı -273 derece sıcaklığa ulaşılamayacağını belirtir. Bitkilerdeki biyoenerjetik olayların anlaşılması açısından önemli olan diğer enerjetik kavramları ise entalpi, ve serbest enerji ile görelilik kuramının ışık kuantı ile ilgili sonucudur. Termodinamik incelemenin başlangıç ve bitim noktalarında ölçülen entalpi - toplam enerji farkı (DH) olay sonundaki madde kaybı veya kazancının da bir ölçüsü olur. Canlılarda çevreden alınan enerjinin azalmasına neden olan koşullarda bu etkiye karşı iç enerji kaynaklarından yararlanma yolu ile etkinin azaltılmasına çalışan mekanizmalar harekete geçer. Evrimin üst düzeyindeki sıcak kanlılarda vücut sıcaklığını sabit tutan bir enerji dengesinin oluşu çok zorlayıcı koşulların etkili olmasına kadar entalpi farkını önler. Entropinin ölçümü çok zor olduğundan sistemdeki düzensizlik enerjisi yerine entropi artışı ile ters orantılı olarak azalan iş için kullanılabilir, işe çevirilebilir serbest enerji (G)ölçülür. Serbest enerji sistem dengeye varıncaya kadarki entalpi farkının bir bölümünü oluşturur. Entalpi farkının entropi enerjisine dönüşmeyen, yani atom ve moleküllerin termik hareketliliklerinin artışına harcanmayan kısmıdır. Termik hareketlilik doğal olarak sıcaklığa, atom ve moleküllerin çevrelerinden aldıkları enerji düzeyine ve hareketliliklerine,hareket yeteneklerine bağlıdır; atom veya molekül ağırlığı, aralarındaki çekim kuvvetlerinin artışı hareketliliklerini azaltır. Bir sistemde serbest enerji artışı entropi enerjisi azalırsa da çevrenin entropi enerjisi artışı daha fazla olur ve 2. yasada belirtildiği şekilde sistem + doğanın entropisi sürekli artar. Canlı sistem ele alındığında canlının oluşup, büyümesi ile sürekli artan serbest enerji karşılığında çevreye verilen entropi enerjisinin daha fazla olmasını sağlayan canlının çevresine aktardığı gaz moleküllerinin termik hareketlilik enerjisi gibi enerji formlarıdır. Einstein’ın E = m . c 2 fomülü ile açıkladığı enerji – kütle ilişkisi sonucunda astronomların güneşe yakın geçen kozmik ışınların güneşin kütle çekimi etkisiyle bükülmeleri gözlemleriyle dahi desteklenen ışığın tanecikli, kuant şeklinde adlandırılan kesikli dalga yapısı fotosentez olayının mekanizmasının anlaşılmasını sağlamıştır. Kimyasal termodinamikte yararlanılan temel kavramlardan olan kimyasal potansiyel fizyoloji ve biyokimyada da kullanılan ve birçok canlılık olayının anlaşılmasını sağlayan bir kavramdır. Bir sistemdeki kimyasal komponentlerin her bir molünün serbest enerjisini tanımlar. Sistemde bir değişim olabilmesi, iş yapılabilmesi için bir komponentinin kullanacağı enerji düzeyini belirtir. Eğer değişim, dönüşüm sırasında bir komponentin serbest enerjisi artıyorsa bir diğer komponentinki daha yüksek oranda azalıyor demektir. İki sistem arasında kimyasal potansiyel farkı varsa bu fark oranında kendiliğinden yürüyen bir değişme olur ve iletim görülür. Bu suda çözünen katı maddelerin – solutların, pasif – edilgen şekildeki hareketini açıklamakta da kullanılan bir terimdir. Bu terimin su komponenti için kullanılan şekli su potansiyelidir. Kimyasal potansiyel basınç değişimi ile ilgili olayları da içerdiğinden su basıncı – hidrostatik basınç tanımı da kullanılır. Elektriksel potansiyel farkı da kimyasal potansiyelin bir şekli olduğundan sulu iyonik çözeltilerde katyonların katod durumundaki, anyonların da anod durumundaki sabit ve yüklü kutuplara doğru hareketine neden olur. Söz konusu potansiyellerin mutlak değerleri değil aralarındaki fark itici güçtür. İki nokta arasındaki basınç, derişim, elektriksel yük, serbest enerji farkı gibi farklılıkların tümü canlılıkta rol oynar ve karmaşık dengeleri yürümesini sağlar. Bu denge birarada bulunan komponentlerin birbirleri ile etkileşmelerinden etkileneceğinden etkileşim potansiyelinin de değerlendirilmesi gerekir. Bunun için kullanılan terimler ise aktiflik – etkinlik sabiti ve efektiv – etkin derişimdir. Etkin derişim, etkinlik sabiti yüksek maddenin veya maddelerin derişim farkına dayanarak sistemdeki değişim potansiyelini değerlendirir. Sistemin değişim potansiyelini ortaya çıkarır. Bu çerçevede su potansiyeli sistemdeki bir mol suyun sabit basınç altında ve sabit sıcaklıkta yer çekiminin etkisi sıfır kabul edilerek sistemdeki saf su ortamından etkin derişimin daha düşük olduğu yere gitme potansiyelidir. Yani hidrostatik basınç artışına paralel olarak su potansiyeli artar. Daha önceleri Difüzyon basıncı eksikliği ve emme basıncı, emme kuvveti şeklinde tanımlanmış olan su potansiyeli günümüzde en geçerli olarak benimsenen, kuramsal temelleri sağlam olan terimdir. BESLENME FİZYOLOJİSİ Bilindiği gibi canlıların ortamdan sağladığı, olduğu gibi tüketerek kullandıkları besin maddeleri büyük canlı gruplarında farklılıklar gösterir. Bitkiler aleminde de özellikle su bitkilerinin sudan, kara bitkilerinin topraktan sağladığı inorganiklerin çeşitleri ve özellikle oranlarında farklılıklar görülür. Tipik bitki besini olarak kullanılan elementlerin hepsi inorganik formdadır. Ancak bitki köklerinin organik maddelerden de yararlandığı görülmüştür. Saprofit ve parazit bitkiler ise konukçuldan inorganikler yanında doğrudan organik madde de sağlarlar. Canlıların tükettiği maddeleri oluşturan elementler canlılıktaki işlevleri açısından esas olan ve esas olmayan elementler olarak ikiye ayrılır. Günümüzde benimsenmiş olan ayırım bir elementin hücrede canlılık için esas olan bir molekülün yapısına girip, girmemesine göre yapılır. Bu da noksanlığı halinde bitkinin vejetativ gelişmesini tamamlayamaması ve karakteristik, tekrarlanır bazı belirtilerin açık şekilde ortaya çıkması ve element eksikliği giderilince ortadan kaybolması şeklinde kendini gösterir. Suyun hidrojeni yanında karbon canlıların yapısını oluşturan ve canlılığı sağlayan organik moleküllerin tümünde bulunduğundan en önemli elementlerdir, canlılığın temel taşları olan nükleik asit ve proteinlerin yapısına girdiğinden, azot birçok organik maddenin maddenin yapısında önemli bir yere sahip olduğundan temel besin elementidir. Fosfor da tüm canlılarda enerji metabolizmasındaki yeri nedeniyle temel elementtir. Oksijen de solunumdaki rolü ile anaerob mikrobiyolojik canlılar dışındaki bitkiler için önemi ile onları izler. Yeşil bitkilerin yaşamı için şart olan maddeler arasında miktar açısından temel besinleri su ve karbon dioksit ile oksijendir. Kemosentez yapan bakteriler için de farklı formları halinde alınsa da karbon temel elementtir. Bunun yanında inorganik azotlu bileşikler de besin olarak çok önemli yer tutar. Çünkü bazı Cyanophyta grubu ilksel bitkiler yanında Leguminosae ve Mimosoidae familyaları gibi bazı yüksek bitkileri ancak Rhizobium bakterilerinin simbiyont olarak katkısı ile havanın azotundan yararlanabilirler. Bu grupların dışında bitkiler havada yüksek oranda bulunan serbest azotu besin olarak kullanamazlar. Tüm canlılarda mutlaka ve yüksek oranlarda bulunması gereken bu elementler yanında besin olarak alınan elementler alkali ve toprak alkali mineral elementleri grubuna giren ve tüketimleri, gereksinim duyulan miktarları nedeniyle makroelement denen inorganiklerdir. Bu elementlerden çok daha düşük oranlarda gerekli olan ve daha yüksek miktarları ile toksik etki yapan mikroelementler konusunda ise farklı bir tablo görülür. Bitki gruplarında cins ve tür düzeyinde bile seçicilik, tüketim ve yararlanma ile yüksek derişimlerinin varlığına dayanıklılık, zarar görmeden depolayabilme farklılıkları görülebilen elementlerdir. Bitkiler aleminde bulunan elementlerin toplam olarak sayıları 60 kadardır. Bu elementlerin toplam bitki ağırlığına, organ ağırlıklarına, doku ve hücreler ile organellerin ağırlıklarına ve kuru ağırlıklarına oranları yaşam evrelerine, çevre koşullarına ve bunlar gibi birçok etmene göre farklılıklar gösterir. Bitkiler için yaşamsal önem taşıyan esas element sayısı 17dir. Makro elementler tipik olarak 1 kg. kuru maddede 450 mg. cıvarında olan arasındaki oranlarda bulunan C, O, 60 mg. cıvarındaki H, 15 mg. cıvarında olan N, 10 mg. kadar olan K, 5 mg. cıvarındaki Ca, 2 mg. cıvarındaki P, Mg ve 1 mg. kadar olan S elementleridir. Mikroelementler arasında yer alan esas elementlerden Cl ve Fe 0.1, Mn 0.05 ve B ve Zn 0.02, Cu 0.006, Mo 0.0001mg / kuru ağırlık düzeyinde bulunurlar. Makroelementler hücre yapısında yer alan, mikroelementler yapıya girmeyip metabolizmada etkin rol alan elementlerdir. Esas makroelementler olarak bitkilerin canlılığı için şart olanlar arasında P, S, Ca, K, Mg, Fe yer alır. Bunların yanında Na deniz bitkileri ile tuzcul olan yüksek bitkiler için esas makroelementtir. Esas mikroelementlerden Fe ve Mo özellikle yüksek bitkiler için, B birçok yüksek bitkiler ve V bazı algler için esas elementtir. Kükürt dışındaki mikroelementler özellikle canlılık için önemli bazı enzimlerin kofaktörü olarak işlev yaparlar. S ise özellikle kükürtlü amino asitler üzerinden sitoplazmik protein zincirlerinin kuvvetli bağlarla sağlam bir yapı oluşturması nedeniyle önemlidir. Se, Al gibi bazı iz elementleri alarak depolayan fakat metabolizmada kullanmayan, o element için seçici olmayan türler de vardır. BESİN ALIMI Su içinde serbest yaşayan bitkilerin besinlerini doğal olarak suda çözünmüş halde bulunan gaz ve katı maddeler oluşturur ve difüzyon, osmoz yolları ile alınır. Yüksek su bitkileri ise buna ek olarak zemine tutunmalarını sağlayan sualtı gövdeleriyle topraktan da beslenirler. Gaz halinde bulunan besinler tüm bitkiler tarafından yayınım – difüzyonla alınır. Canlılık için sürekli kullanılması gereken temel besinler olduklarından, bu gazlardan yararlanma yeteneği olan canlı hücrenin lümenine girip, protoplazmasına geçtiklerinde hemen kullanılırlar. Bu nedenle de yayımımla alınmaları süreklidir. Su ve suda çözünmüş olan katı besinler ise aşağıda görüleceği üzere difüzyona ek olarak osmoz, ters osmoz ve aktif alım yolları ile alınırlar. Atmosferde doğal şartlarda %0.03 oranında bulunan CO2 güneş ışınlarının ısıya dönüşür kuantlarını içeren kızılötesi, yani 1 – 10 m dalgaboyundaki kesimini soğurarak canlılığın sürmesini sağlar. Suda çözündüğünde karbonik asit oluşturarak pH değerini düşürür ve suyun çözme kuvvetini genel olarak arttırdığı gibi özellikle alkalilerin çözünürlüğünü arttırır. Bu şekilde de beslenmeyi ve mineral madde alımını kolaylaştırır. Mineral madde iyonları sudaki karbonik asit ve diğer organik asitlerle tuz yaparak tuz – asit çiftinin sağladığı pH tamponu etkisiyle canlı özsuyunda pH değerinin canlılığa zarar verecek düzeyde değişmesini, pH 4 – 8.5 aralığı dışına çıkması riskini azaltır. O2 de suda çözünen bir gazdır ve çözündüğünde red – oks tepkimelerine girer. Tatlı suda 20 derece sıcaklıkta hacimce %3 oranında çözünür. Havadan ağır olduğundan atmosferdeki oksijenin suyla teması ve doygunluğa kadar çözünmesi süreklidir. Likenler, kserofitler gibi bazı bitkiler havanın neminden su temininde yararlanır. Ayrıca hücreler arası boşluklardaki hava da bu şekilde gaz besin sağlar. Tüm bu gaz halindeki besin alımları yayınımla olur. Kütle Akışı ve Şişme ile Su alımı Sıvıların yerçekimi etkisiyle akışı ve benzeri olayları hidrostatik basınç farkı gibi potansiyel enerji farklılıkları sağlar. Bu şekilde DH değerinin sıfırdan büyük olduğu yer değiştirme olayına kütle akışı – “mass flow” denir. Bu tür olaylarda çözücü ve çözünen tüm maddelerin atom ve molekülleri aynı şekilde hareket eder. Kütle akışı vaküolde, hücrelerarası boşluklarda ve canlı hücreler arasında da plazmodezmler üzerinden olur. Canlılardaki kütle akışında kapilarite önemli rol oynar, çünkü hücre ve hücrelerarası serbest akış yolları ancak mikron ve askatları düzeyindedir. Kapilerden geçiş ise geçen sıvınınviskozitesi – akışkanlığı ile yakından ilişkilidir. Viskozite, akış hızı değişiminin sabit tutulması için gerekli enerji miktarı şeklinde de tanımlanabilir. Bu değer de her bir sıvı için özgül bir değerdir. Çünkü akışkanlık sıvının bir molekül tabakasının diğerinin üzerinden kaymasına karşı gösterilen dirençtir ve bu direnç sıcaklıkla azalır, çünkü ısıl hareketlilik artar, dirence neden olan fizikokimyasal ve kimyasal bağlar zayıflar. Suyun elektrostatik olarak yüksüz kapilerlerden kütle akışı ile geçiş miktarı ve hızı yüksektir, çünkü dipol su moleküllerinin birbiriyle yaptıkları bağlar suyun yüzey tansiyonuna – basıncına sahip olmasını sağlar. Suda bulunan lipofilik maddeler suyun bu özelliği nedeniyle su yüzeyinde toplanır ve su ile beraber hareket ederler. Suda çözünen maddeler ise yüzey basıncını değişen oranlarda değiştirerek kapiler hareketliliğini ve dolayısı ile de kendi iletimlerini etkilerler. Suda iyonlaşarak çözünen maddelerin kimyasal potansiyeli hidrostatik basınç veya yerçekimi etkisinden çok daha büyük bir enerji farkı yaratacak düzeyde olan elektrokimyasal potansiyelleridir. Kütle akışı kuru olan tohumların ortamdan su alarak hacim artışı göstermeleri gibi pasif, edilgen olaylarda önemli yer tutar. Alınan su yapısal protein ve polisakkarit zincirleri arasındaki boşluklara da girerek, adsorbe olur, yapışır ve hidrasyonlarına ve hacımlerinin artışına, canlı veya canlı artığı dokunun da şişmesine neden olur. Yayınım – Difüzyon ve Geçişme – Osmoz Yayınım olayında ise olayın başladığı ve bittiği veya dengeye vardığında atom ve moleküller arası ilişkileri farklıllık gösterir. Uçucu maddelerin sıvı veya katı formdan gaz faza geçerek yayınması ve suyun buharlaşması buhar basıncı farkı sonucunda başlayıp yürüyen bir yayınım olayıdır ve DH = 0 olduğunda net, gözlenebilir, ölçülebilir yayınım durur. İki kapalı kap arasında yayınımı sağlayacak bir açıklık oluştuğunda gazların bağıl basınç oranları, yani herbirinin özgül toplam enerjileri arasındaki farka göre değişen şekillerde yayınım gösterirler. Kısmi, oransal gaz basıncı ile difüzyon basıncının doğrusal ilişkisi nedeniyle bir karışımda yer alan maddelerin yayınım oranları değişir. Ayrıca her birinin sıcaklık ve karşı basınç değişimlerine tepkileri de farklılık gösterir. Tüm bu farklılıkların temel nedeni atom ve moleküler yapılarının, ağırlıklarının yani özelliklerinin farkından doğan termik hareketlilik ve serbest enerji farklılığıdır. Bu da maddeye has bir özellik olduğundan yayınım - difüzyon sabitesi adını alır. Difüzyon hızı geçişi sağlayan açıklığın veya seçiciliği olmayan membranın alanı, yayınım konusu maddenin iki taraftaki derişim farkı ve yayınım sabitesine bağlıdır. Yayınımın da itici gücü ısıl hareketlilik olduğundan sıcaklık artışı ile hızı artar, daha kısa sürede dengeye ulaşır, fakat denge noktası sıcaklıktan bağımsızdır. Difüzyonu başlatan ve yürüten derişim farkı olduğundan yayınıma konu iki taraf arasındaki uzaklık artışı olayın yürüme hızını global olarak azaltır. Çünkü yayınım moleküler düzeyde derişim farkı dilimleri halinde yürür. Bu nedenle de hücre ve organel düzeyindeki hızı çok yüksektir. Üç gaz formundaki besin olan su buharı, O2 ve CO2 için 20 derece sıcaklıkta ölçülen yayınım sabiteleri saniyede yayınım alanı olarak sırası ile 0.25, 0.20 ve 0.16 cm2 dir, yani katıların sıvı ortamdaki yayınım sabitelerinden ortalama 10(4) kat fazladır. Bunun da nedeni gaz ortamında çok daha seyrek olan moleküllerin ısıl hareketle çarpışma nedeniyle zaman ve enerji kaybının çok daha az oluşudur. Bu tabloya karşın fotosentez hızının ışık ve sıcaklık tarafından sınırlanmadığı durumlarda karbon dioksidin kloroplastlara kadar yayınımı için geçen sürenin sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Aynı şekilde terleme hızının hücre çeperlerinden su buharı yayınım hızı tarafından sınırlandığı ve bu şekilde de bitkilerin stomalarından gereksiz su kaybını önleyen bir mekanizma olarak yarar sağladığı saptanmıştır. Elektrostatik yüklü maddeler ile kolloidal maddelerin çözeltiler arasında yayınımları gazların ve gazlarla aynı davranışı gösteren yüksüz maddelerinkinden farklıdır. Çünkü hareketlilikleri zıt yüklü tanecikler arasındaki çekim kuvvetlerinin rastlantısal olarak değişen etki düzeyine bağlı olarak değişir. Canlılarda ise çözeltide serbest olarak bulunan ve yapısal, sabit durumda yüklü moleküller söz konusudur. Bu karmaşık ilişkiler de bitkilerde yayınım olayının orta lamel ve hücre çeperlerinin elektrostatik yapılarına bağlı değişimler göstermesine neden olur. Bu ilişkiler hücre veya doku düzeyinde hücre çeperlerinin permeabilitesi – geçirgenliği ölçülebilir terimiyle belirtilir. Yüklü madde yayınımı yük durumları ile sabit ve hareketli olan maddelerin yük durumu arasındaki denge nedeniyle miktar ve hız açısından belli bir seçicilikle karşılaşmış olur. Geçişme - Osmoz difüzyonun özel bir halidir. Yarıgeçirgen, seçici zar yanlızca çözgeni veya çözgenle birlikte çözeltideki bazı çözünmüş maddeleri geçirirken bazılarını geçirmemesinin sonucudur. Osmoza giren her bir madde kendi termodinamik sistemindeki entropiyi en üst düzeye çıkartacak şekilde hareket ettiğinden, membrandan geçemeyen molekülün yoğun olduğu tarafta geçebilen maddelerin derişimi artar. Bu birikme sonucunda toplam madde artışı ve sonucunda da membranın o yanında hacım artışı olur. Hücreler arası madde aktarımında da bu şekilde özsuda çözünmüş ve membrandan geçemeyen madde derişimi artışı çözgen olan suyun oransal derişiminin azalmasına neden olduğundan su alınmasına neden olur. Sonuç olarak kütle akışı ve difüzyonda maddelerin akışı birbirinden bağımsız başlar ve yürürken osmozda maddelerin bağıl oranı etkilidir. Canlı hücre membranı suya karşı geçirgen özellikte ve özsuda çözünmüş madde miktarı yüksek olduğunda su alımı kendiliğinden yürür. Canlılar bu mekanizma sayesinde su alımını ortamda su bulunduğu sürece garanti altına almış olur. Gözlenen hücreler ve organeller gibi canlı yapılarda net su alımının hücrenin çeperi, komşu hücrelerin veya dıştaki sıvı ortamın hücre üzerindeki karşı basıncının etkisi ile dengeye vardığında duruşudur, bu sayede yapının şişerek patlaması engellenmiş olur. Bu basınca da geçişme – osmoz basıncı, osmotik basınç denir. Çünkü büyüklüğü osmotik alımla sağlanan çözünmüş madde miktarı ile doğrudan ilişkilidir. Sonucu olarak da bir hücrenin hacminde değişime neden olan etkin osmotik basınç farkı yarı – geçirgenlik ve seçicilik sayesinde yayınımla sağlanabilecek olan madde hareketi miktarından çok daha yüksek olur. Temeldeki denge ise aynı türden iyonların membranın iki yüzü arasındaki kimyasal potansiyel farkının sıfır olmasıdır ve hidrostatik basınç farkının bu dengeye katkısı ihmal edilebilecek kadar küçüktür. Ana değişken ise membranın iki yüzü arasındaki elektriksel potansiyel farkıdır ve küçük bir orandaki değişimi bile çok daha büyük orandaki kimyasal potansiyel farkını, yani derişim farkını dengeleyebilir. Gene bu mekanizma canlı hücreye membrandaki iyonik madde kompozisyonunu düzenleyerek kolayca iyon alımı olayını denetleme olanağı verir. 20. yüzyılın başlarında Nernst başta olmak üzere araştırıcılar tarafından kuramsal temelleri atılarak asrın ortalarında kesinleşen bu bulgular 1967 yılında Vorobie tarafındanChara tatlısu alginin K iyonu alımı üzerindeki deneylerle kanıtlanmıştır. Hücre çeperi gibi hücrenin denetimi dışında kalan ve kütle akışı ile difüzyonun geçerli olduğu kısım için kullanılan terimlerden biri belirgin serbest alan (BSA) – “apparent free space”dir. Su alımı için iç osmotik basıncın dış ortamdan yüksek, hücre özsuyunun hipertonik olması gerekir. Yani toplam çözünmüş madde derişimi daha yüksek olmalıdır. Bu durumda herbir maddenin difüzyon basıncı farklı olacağından su moleküllerini geçiren zardan su kendi kinetik difüzyon dengesini sağlayıncaya kadar geçiş yapar. Hipertonik hücre turgor halindedir, sitoplazma çepere yapışık durumdadır. Çünkü osmotik basınç artışı çeperin karşı yöndeki basıncı ile dengelenmiştir. Hücre özsuyununizotonik osmotik basınca sahip olması halinde bir kısım suyunu kaybeder ve sitoplazmanın çeperden ayrılmaya başladığı görülür. Bu duruma sınır plazmoliz adı verilir ve izotonik osmotik basıncın ölçümünde kullanılır. Hücrenin iç osmotik basıncının dış basınçtan daha düşük olduğu hipertonisite durumunda sitoplazma çeperden ayrılarak ortaya toplanmaya başlar, hücre plazmolize olur. Hücrede plazmoliz ilerledikçe klasik deyimi ile emme kuvveti artar, daha yeni terminolojideki karşılıkları ile difüzyon basıncı eksikliği -“diffusion pressure deficit” – DPD” (DBE), su potansiyeli artar. Bunun da nedeni serbest haldeki suyun serbest enerjisinin adsorpsiyon veya adezyon, kohezyon ile tutulmuş olan sudan az oluşudur. Hücrenin yeniden turgor haline geçme,deplazmolize olma, yani plazmoliz durumundan kurtulma eğiliminin sonucudur. Tam turgor halindeki hücrede ise iç ve dış basınçlar eşit olduğundan su potansiyeli, yani net su alımı sıfır olur. Burada devreye doğal olarak hücre çeperinin elastiklik derecesi de girer. Bu nedenle ve henüz alöronlar gibi susuz bir hacim oluşturan yapılar olmadığından hacme oranla su miktarı meristematik dokularda yüksektir. Plazmoliz sırasında protoplazmanın tümüyle küçüldüğü, büzüldüğü deplazmolizde ise şiştiği görülür. Hücre özsuyunda serbest çözücü durumundaki suyun kaybından sonra sitoplazmik proteinlerin hidratasyon kaybı - dehidratasyonu sitoplazma hacminin değişmesine neden olur. Difüzyon basıncı eksikliğinin en yüksek olduğu tohumlar, dehidrate likenler gibi yapılarda su alımı ile deplazmoliz sertleşmiş alçıyı parçalayabilecek oranda hidratasyona ve deplazmolize neden olur. Hidratasyon termik hareketliliğin ve entropinin artışına neden olarak yapısal protein, sellüloz gibi moleküllerin zincirlerininin gevşemesine ve daha kolay bozunur hale gelmesine neden olur. Bu yüzden bir süre ıslatılmış olan bakliyat daha kolay pişer. Hücreler arasında su alışverişinin debisi bu çerçevede çeper ve membranların geçirgenliği ile DBE farkına bağlıdır. Fakat izotonik çözeltiler arasında bile plazma membranları madde alışverişini sağlar. Su içinde yaşayan bitkilerde süreklilik gösteren bu durumda madde alışverişini sağlayan kütle akımı ve özellikle de elektroosmozdur. Elektroosmoz bir iyon iletimi mekanizması ise de polarite nedeniyle hidrate olan iyonların yani kinetik taneciklerin çevrelerindeki su moleküllerini sürüklemesi sayesinde suyun da taşınmasını sağlar. Kinetik tanecikler iyonlar ile onları çeviren dipol su moleküllerinden oluşan, yani birarada termik hareketliliği olan tanecikler olup toplam kütlelerinin daha yüksek oluşu ve elektrostatik bağların zayıf oluşu nedeniyle termik hareketlilikleri yüksek taneciklerdir. Membranlardaki porlar boyunca yaratılan elektrik alanları, yani endotermik olarak belli bir yönde kutuplandırılan polar molekül dizilişleri üzerinden kayarak iyonik maddelerin taşınması gerçekleştirilir. Bu konu mineral madde beslenmesi içinde ele alınacaktır. Su moleküllerinin iyonlara kendiliğinden yapışarak kinetik tanecikler halinde iletilmesi iyon kaynağı durumundaki hücrede serbest su derişimini azalttığından DBE artar. Bu tür enerji gerektiren iyon ve su beslenmesine aktif madde alımı adı verilir. Örneğin tuzcul bitkiler, halofitler osmotik basıncı yüksek tuzlu topraklarda dahi beslenmelerini sağlarlar. Kserofitler çok kurak koşullarda kuru topraklardan su alabilirler. Aktif iyon alımı yaygın görülen bir olaydır, buna karşılık aktif su alımı özel durumlarda görülür. Bu nedenle aktif iyon alımı bitki yaşamında daha önemli yer tutar. Mineral Madde Beslenmesi Mekanizmaları Elektroosmozun bir iyon iletimi mekanizması olduğu, hidrate iyonların su moleküllerini sürükleyen ve membranlardaki porlar, kapilerler boyunca yaratılan elektrik alanları, yani potansiyel farklılıkları ile iyonik madde taşınması gerçekleştirdiği belirtilmişti. Elektriksel potansiyel farkı DE, elektriksel yükün bir noktadan diğerine gitmesi ile yapılan işin ölçütüdür. Daha önce değinildiği üzere yukarıda kısaca incelenmiş olan itici güçlerden de çok daha daha etkindir. Biyolojik bir membranın iki yanındaki E farkı ölçümleri hidrostatik veya kimyasal potansiyel farkı ölçümlerinden elde edilen sonuçlarla karşılaştırıldığında binlerce kez daha büyük olduğu görülmüştür. Bu nedenle de organeller ve hücreler arasında elektriksel yüklü madde iletimi çok daha etkin olarak yürür. Elektriksel bir yük ile DE arasında sabit bir ilişki vardır ki buna kapasitans denir, yani bir net yük biriminin yarattığı DE ile arasındaki sabit, özgül oranı belirtir. Yararlanılan sonucu ise bir bölgede yüksek oranlı potansiyel düşmesine neden olmadan serbest yük bulundurma, depolama kapasitesi – sığasının ölçüsü olmasıdır. Biyolojik membranların kapasitans ölçümleri bu değerin koşullardan oldukça bağımsız, sabit kalan bir değer olduğunu göstermiştir. Bitki hücrelerinde de bu değer tipik olarak -100 mV ölçülmüştür. Yükü membranların içindeki anyon derişiminin katyonlarınkinden yüksek olduğunu, değeri ise membranın iki yanındaki potansiyelin pek farklı olmadığını göstermiştir. Aynı şekilde bitki hücrelerindeki toplam iyon derişiminin de tipik olarak 0.1M düzeyinde ve koşullardan oldukça bağımsız sabit bir değer olduğunu belirlenmiştir. Bu derişimde 100mV kapasitans ise anyon / katyon oranının 100 000 olduğunun göstergesidir. Buna karşılık bitkilerde kuru ağırlık bazındaki mineral madde katyon /anyon derişimi oranı ortalama olarak 10 dur. Hücrelerin çevrelerinden önemli oranda katyon almalarına karşın elektrostatik dengenin ters yönde oluşmasının nedeni organik moleküllerdeki anyonik grupların yüksek oluşudur. Bu sayede organik metabolizmayı denetleyerek sürekli şekilde katyon alımına açık bir dengeden yararlanırlar. Güneş ışınları ve hava gibi topraktaki mineral elementlerinden daha kolay sağlayabildikleri kaynaklardan yararlanarak sentezledikleri organik anyonik maddeler sayesinde mineral katyonlarının alımını denetim altında tutabilirler. Yüksüz maddelerden farklı olarak iyonların derişimindeki artış aralarındaki uzaklığın, termik hareketlilikleri ile çarpışma olasılığını üssel olarak artışına yol açacak şekilde azalması demektir. Çünkü elektriksel çekim gücünün etkisi katlanarak büyür. Bağlanmaları ise, iyonik bağın kuvvetli oluşu nedeniyle bağlanma öncesindeki ısıl hareketliliklerinin önemli oranda azalmasına neden olur. Bir sistemdeki hareketlilik komponentlerinin hareketliliklerin toplamı olduğundan sistemi etkiler. Elektriksel yük elektriksel alan yarattığından etkisi çok yönlüdür ve nötrleşmesi ile diğer komponentler üzerinde çok yönlü etkiler yaratır. Bu nedenle de bir iyon türünün aktivite sabitesi çözeltisindeki tüm iyonların özellik ve derişimleri ile ilişkilidir. İyonun değerliliği arttıkça etkinliği de arttığından hücre özsuyu gibi iyonca zengin bir çözeltide iyonik aktivite değişimleri yüksek oranlı olur. Bu sayede de kara ve su bitkileri çok farklı özelliklerdeki topraklara, sulara adapte olarak yaşama olanağı bulabilirler. Gene canlıların denetimini sağlayan bir olgu da iyonların canlı membranın iki yanındaki aktivitelerinin dengeye varmasının iyonların iki yandaki aktiviteleri yanında membranın iki yüzü arasındaki elektriksel potansiyel farkına daha da kuvvetle bağlı oluşudur. Bu sayede de membranın elektriksel potansiyelini membran proteinleri ve lipid / fosfolipidleri ile denetleyebilen hücre dengeyi kurma olanağı bulur. Bu mekanizma hücrenin gereksinimine göre iyonları seçici olarak alması açısından önemli rol oynar. İyonların lameldeki porlardan ve plazmodezmlerden geçişinde iyon yükü / çapı ilişkisine bağlı olan seçici bir mekanizma oluşur. Donnan Dengesi Benzer şekilde örneğin bitki hücre çeperindeki orta lamelde yer alan pektik asitlerin karboksil kökü, membran lipidleri arasındaki fosfolipidler gibi sabit iyonların yerleştiği iyon kanalları kütle akışı ile mineral iyonlarının ile geçişine elektrokimyasal direnç gösterir. Görünür serbest alanda dahi iyonların suyla birlikte hareketine engel olur. Sitoplazmik membranlardaki lipidlerin çok yüksek direncinin fosfolipidlerce dengelenmesinde olduğu gibi direnci amfoterik karakteri nedeniyle değişken olan proteinler seçici bir denetim sağlar. Protein helislerinin iyon kanalı görevi oluşturdukları porun girişinde serin gibi polar amino asitlerin bulunmasına bağlıdır. Bu ( – ) yüklü amino asitler katyon difüzyonunu destekleyerek seçicilik sağlar. Porların işleyişinin anlaşılması sayesinde porları kapayan maddelerin keşfi 1991 tıp nobelini alan ilaç grubunun bulunmasını sağlamıştır. Küçük mineral iyonlarını içeren çözeltiler membrandaki sabit iyonik moleküllerle aralarında Donnan potansiyeli denen elektriksel bir potansiyel farkının doğmasına ve Donnan dengesi adı verilen dengenin oluşmasına neden olur. Bu dengenin de sağlanması için zıt yüklü maddelerin ters yönde geçişi veya suda çözünmeyen formlarının çözünür hale dönüştürülmesi gerekir. Elektrostatik Donnan dengesinin çeşitli ölçeklerde oluşması hücre içi ve hücreler arası iyonik maddelerin taşınımında ve dağılımında önemli rol oynar. Bu terimle belirtilen olayın ayırt edici temel özelliği hareketi sağlayan difüzyon potansiyel farkının membranın bir tarafındaki sulu çözelti ile membranın diğer tarafta kalan yüzü arasında oluşmasıdır. Sitoplazmadaki nükleik asitler, fosfat grupları ile ve proteinler de karboksilleri ile Donnan fazları oluştururlar. Bu anyonik gruplar membranın her iki tarafındaki katyonları kendilerine çekerek yönlendirirler. Bu şekilde de net olarak bir geçişmenin görülmediği elektrostatik bir denge kurulur. Sıvı fazdaki katyonların membrana yönlenmesi anyonların da ters yönde artan bir derişim değişimi oluşturmalarına neden olur. Termik hareketliliğin artışı bu dengenin sarsılmasına ve hareketli iyonların elektriksel potansiyel farklılıkları yaratmasına, bu arada oluşan kimyasal potansiyel farklarını dengeleyecek şekilde de geçişme yapmalarına neden olur. Canlı hücre çözünmüş maddelerin derişimini ilgili maddeleri suda çözünmeyen bileşikleri haline dönüştürerek ortamdan uzaklaştırmak veya tersine tepkimeyle serbest hale geçirerek de denetim altında tutar. Çözünür maddelerin çözünmeyen bileşiklerine dönüştürülmesi entropi azalmasına neden olan kimyasal bağlanma ile sağlanabildiğindenendojen, enerji harcanarak yürütülen aktif bir olaydır. Ancak canlı hücrede gerçekleşebilir. Bu olayın temelinde iyon aktivitesi ve bu değerin özgüllüğünden doğan sabitesi yatar. İyon aktivitesi iyonun derişimine bağlı kimyasal ve yüküne bağlı elektriksel potansiyellerinin açıklayamadığı bazı konuları açıklamakta kullanılan bir terimdir. Yükleri eşit olan iki iyondan kütlesi küçük ve elektron sayısı az olanın yükünün dipol su moleküllerini çekerek çevresine toplama gücü daha fazladır. Çevresinde daha kalın bir su zarfı oluşturur. Sözü edilen denge, seçicilik sonucu bir taraftan diğerine geçişi kısıtlanan veya engellenen iyonik maddelerin birikmesine neden olur. Bu birikimin konusu olan yüklü maddeler serbest halde kalamadığından zıt yüklü iyonlarla birleşerek çözeltinin nötralizasyonununu sağlar. Bu nötralizasyon dengesi için gereken iyonik maddelerin çözünür hale geçmesi veya dışarıdan alınması gerekir. Örneğin Ca++ iyonu, iyonik yük / su zarfı oranı büyük olduğundan porlar üzerinde büzücü etki yaparak su zarfı büyük ve iyonik yükü küçük iyonların geçişini kısıtlar, K + iyonu ise tersine olarak şişirici etki yapar ve bu iyonların geçişini kolaylaştırır. Genelde bitki hücrelerinin yoğun şekilde K, Na ve Cl alış verişi yaptığı görülür. Bu iyonların hareketlilikleri de membranlarda potansiyel farklarının doğmasına neden olur ve Cl net yükün iki taraftaki dağılımının sıfıra eşitlenmesini sağlar. Goldmann denklemi ise K, Na ve Cl iyonu geçirgenliğinin büyük oranda K seçiciliği yönünde olduğunu göstermiştir. Elektroosmoz da membrandaki bir porun iç yüzeyinde sabit halde dizilmiş iyoniklerin yüklerinin tuttuğu su zarfları zıt yüklü iyonik maddelerin su zarflarını çekmesi sonucu yürüyen osmotik alımdır. Bu şekilde oluşan elektriksel alan membranın iki tarafında elektriksel yük farklılığı doğurur. Bu da sabitlenmemiş kinetik taneciklerin kütle akışı ile çekilerek ters yönlü bir alan oluşturmasına neden olur. Bu iki zıt yönlü alanın oluşumu sırasında doğan hareketlilik ile su molekülleri sürüklenir ve iletilir, elektroosmotik su alımı olur. Benzer şekilde membran veya çeperde pektik veya proteinik iyonlara zayıf -H bağları gibi bağlarla tutulmuş, adsorbe olmuş olan zıt yönlü yonlar yerlerini alabilecek başka iyonlarla yer değiştirerek serbest hale geçer ve iletilir. Bu olaya da iyon değişimi adı verilir. İyon değişiminde aynı yüklü iyonlar birbirini ittiğinden dengeye çabuk ulaşılır, yani az miktarda madde bu olaya girebilir. Bağlanmayı sağlayan kuvvet adsorpsiyon kuvvetinden daha yüksek enerjilidir, kopması daha zordur. Ancak iyonlaşmış asidik veya bazik maddelerin hidroksonyum ve hidroksil veya karboksil kökleri bağlanmış olan katyon veya anyonların yerini alabilir. Bu arada açığa çıkan hidroksonyum ve hidroksiller de su oluşturduğundan su iletimi de sağlanmış olur. Bu olayların tümünde hidroksonyum ve hidroksil iyonları önemli rol oynadığından membranların ve özsuyun pH değeri ve değişimleri önemli rol oynar. Hücre organik asit sentezi ile pH ve amfoterlik denetimi, sentez yolu ile özsudaki serbest maddeyi bağlama veya başka maddeye dönüştürme gibi yollarla kimyasal potansiyel artışı yönünde aktif alım yaparken solunum enerjisi kullanır ve solunumun hızlandığı görülür. Ayrıca osmotik basınç ölçümlerinin kriyoskopik yöntemle yapıldığında sınır plazmoliz yöntemiyle elde edilen değerlerlerden farklı değerler vermesi ek bir su potansiyelinin olduğunu göstermiştir. Birçok bitki türünde yerüstü organları kesilerek terlemenin emiş kuvveti ortadan kaldırıldığında da kök ksileminden su salgılanması, kış uykusu kırılan birçok odunlu türünde daha hiç yaprak oluşmamışken sürgünlere su yürümesi kök basıncı denen aktif su alımının ve pompalanmasının kanıtlarıdır. Bu basıncın gün içinde değişim göstermesi, solunum inhibitörleri ve bazı bitki hormonları gibi uygulamalarla durdurulabilmesi de göstergeleridir. Aktif alım ve iletimin önemli bir göstergesi iyonun içine girdiği membranın iç tarafında, yani sitoplazma veya organelin içinde elektrik yükü artışı olmasıdır. Pasif alımda elektriksel nötralliği sağlayacak şekilde zıt yüklü iyon alımı veya aynı yüklü iyonun boşaltımı söz konusudur. Aktif geçişde membranın iki yüzü arasında da membranın kapasitansı ile orantılı olarak belli miktar membran potansiyeli farkı oluşur. Bu fark kısa bir süre sonra boşalarak sıfırlanır ve sonra tekrar artar, bu mekanizmaya da iyon pompası adı verilir. İyon pompası çalışınca membrandaki pasif geçiş olayları da doğal bir şekilde etkilenir ve membrandaki değişimi dengeleyecek yönde farklılaşır, difüzyon potansiyeli artışı ile elektrik potansiyelinin düşmesi sağlanır. Bitki hücresi membranlarının kompozisyonuna göre elektriksel dirençleri 1 – 8 Kohm / cm2 arasında değiştiğinden pompaların etkinliği membran kompozisyonunun denetlenmesi yolu ile hücre tarafından denetlenebilir. Bu sayede de bitkiler tuzlu topraklara dahi adaptasyon sağlayabilir. Membran direncinin yüksek oluşu, pompanın etkili çalışması ile aktif iletimin neden olduğu potansiyel farkı da arttığından saniyede 20 pikomol / cm2 gibi yüksek bir debi ile iyon alınabilmektedir. Aktif iletimin bir özelliği de pasif olarak yürüyen diğer olaylara göre sıcaklık değişimlerinden çok daha büyük oranda etkilenmesidir. Pasif olayların Q10 değeri yaklaşık olarak 1 civarında iken aktif alım ve iletimde bu değer birçok enzimatik olayda olduğu gibi 2 civarındadır. Bunun da nedeni membranın yaptığı enerji bariyeri etkisidir. Tıpkı enzimatik tepkimelerin aktivasyon enerjisi gereksinimindeki gibi aktif alımın olabilmesi için bu enerji düzeyinin aşılması gerekir. Bu nedenle aktif iyon alımı mekanizması bir pompaya benzer şekilde çalışır. Gerekli enerji depolanıncaya kadar alım işlemi kesintiye uğrar. Sıcaklık artışı da bu mekanizma aracılığı ile etkili olur. Aktif iyon alımının enzim kinetiğindeki Michaelis-Menten denklemine uyan değişimleri enzimler aracılığı ile yürüyen bir olay olduğunu göstermiştir. Bu tür olaylara enerji sağlayan madde bekleneceği üzere ATP’dir ve ATPaz enzimi aktivitesi de olayın denetimini sağlar. ATP hidrolizi ile açığa çıkan hidroksonyum iyonları ise ters yönde hareket ederek elektrostatik dengeyi sağlar. En iyi bilinen Na+ / K+ ATPaz’dır. İki peptid çiftinden oluşur ve Mg++ tarafından katalizlenen ATP hidrolizine bağımlıdır. Çeşitli iyon pompaları olup belli iyonlar için seçici oldukları bilinmektedir. Aktif alımın iyon seçici özelliği vardır ve yukarıda anlatılan mekanizma bunu açıklamak için yeterli değildir. Bu nedenle 1930 larda seçiciliği olan aktif taşıyıcı moleküllerin varlığı fikri ortaya atılmıştır. Deneyler benzer K+, Rb+ iyonlarının ve Ca++ ile Sr++ iyonlarının aynı taşıyıcı için rekabet ettiğini, bazı hücrelerde K+ iyonunu alıp, Na+ iyonunu boşaltan ve aynı mekanizma ile Mg++ ve Mn++ için çalışan diğer bir pompanın olduğu, Cl-, B- ve I- taşıyan tek bir sistem olduğunu gösteren deneysel veriler elde edilmiştir. Bu kadar seçici maddelerin ancak proteinler olabileceği belirtilmiş ise de 50 yıl kadar uzun bir süre kesin kanıtlar ortaya konamamıştır. Aktif pompaların varlığının bir kanıtı da dıştaki iyon derişiminin artışı ile artan solunum ve iyon alımının belli bir derişime ulaşıldıktan sonra doygunluğa erişmesidir. Bitkilerde bu değer tipik olarak 1 – 10 mmol/ gr. taze ağırlık – saatdir. Aktif alım mekanizmalarının ortaya çıkarılıp genel çerçevesi ortaya çıkarıldıktan sonra iyon alımının büyük oranda pasif şekilde alındığı ve aktif alımın hücrenin gereksinim tablosuna göre belli iyonların seçici olarak alımında rol aldığı, tamamlayıcı olduğu anlaşılmıştır. Yüksek Bitkilerde Su ve Mineral Madde Beslenmesi Tohumun şişme ile su almasından sonra yeni bir bitki oluşturmak üzere büyüme ve gelişmesi başladığında ilk olarak gelişen ve işlev görmeye başlayan organı kök taslağından oluşan köktür. Tohumun kotiledon kısmında depolanmış olan organik maddelerin sindirimi ve solunumla elde edilen madde ile enerji fotosentetik organların yeni metabolik maddeleri sağlayabilecek hale gelmeleri için gereken büyüme ve gelişme için yeterlidir. Fakat tohumun serbest akış ve hidrasyon ile kazandığı su ile şişmesinin sağladığı su ortalama %80 – 90 oranında su içeren bitkinin oluşması için çok yetersizdir. Bilindiği gibi kökün su ve mineral beslenmesini sağlayan yapılar emici tüylerdir. Kaliptranın arkasındaki meristematik bölgeden sonra gelen genç hücrelerin boyuna büyüme bölgesini izleyen gelişme ve farklılaşma zonunun epidermisinde görülürler. Canlı epidermis hücrelerinin enine eksende uzayarak tübüler çıkıntılar oluşturması ile ortaya çıkarlar. Yüksük hücreleri gibi dış yüzleri kaygan pektik maddelerle kaplıdır. İşlevsel ve fiziksel olarak ömürleri çok kısadır ve sürekli büyüyen kökün ileri doğru büyümesi sırasında yerlerini yenilerine bırakırlar. Bitki türlerinin su için rekabet gücünde kökün büyüme hızı yanında emici tüylerin çevrim hızı da önemli yer tutar. Hidrofitik bitkilerin su ve mineral beslenmesi yukarıda anlatılmış olan genel mekanizmalarla olur. Kara bitkilerinin beslenmesi ise daha geniş bir çerçevede ele alınarak anlaşılıp, değerlendirilebilir. Toprak Yapısı ve Su Verimliliği Toprağın bitkilere su sağlayabilme potansiyelini belirlemek üzere kullanılan Tarla Kapasitesi, Daimi Solma Noktası veya Yüzdesi, Su Basıncı (P), Su Tansiyonu, Nem eşdeğeri, Su Potansiyeli veya Yayınım Basıncı Eksikliği, Toplam Toprak Suyu Stresi, Kılcallık Kapasitesi gibi birçok terimler vardır. Burada konu bunlar arasında en yaygın olarak kullanılan bazı terimlerle ele alınacaktır. Toplam toprak su stresi, (Total soil moisture stress) konuya enerjetik açıdan yaklaştığı için bu konudaki en bilimsel terimdir. Konuya toprakta bulunan suyun serbest enerjisini azaltan iki temel kuvvet grubunun etkinliği çerçevesinde yaklaşır ve toprak suyunun serbest enerjisini azaltan bu iki grubu : Toprak suyu tansiyonunun ögeleri olan hidrostatik kuvvetler, yerçekimi ve adsorpsiyon kuvvetleri, Toprak çözeltisinin osmotik kuvvetleri olarak tanımlar. Hidrostatikler bilindiği gibi su basıncı, yüzey gerilimi gibi kuvvetler, adsorpsiyon kuvvetleri de su ile toprak kolloidlerini oluşturan kil gibi mineraller ve organik maddelerle su arasında etkili olan, suyun yerçekimi etkisini yenebilmesini sağlayan kuvvetlerdir. Osmotik kuvvetler de topraktaki su çözeltisinin içerdiği iyonlarla ilişkilerinin sonucu olan kuvvetlerdir. Toprak çözeltisinde çözünmüş iyon derişimi suyun azalması ve çözünür iyon miktarı artışı ile artar. Yani toprak kurudukça su alımı zorlaşır, kuraklığın zorlayıcı etkisi

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisi-bolum-2

Herpes simpleks

Herpes simpleks, Herpesviridae familyasına ait, uçuk nedeni olan virüs. Sinir hücrelerine yerleşen bu virüs, birçok insanda görülen uçuk sebebidir. Bağışıklık sisteminin zayıfladığı durumlarda etkin hale geçer. Uçuk virüsü, bulaşıcıdır. Gelişimini baskılamak üzere uçuğun ilaçla tedavisi mümkündür. Uçuk virüsü, 180-250 nm. boyundadır. Genetik materyali DNA'dan oluşur. İnsanların %80 inin hayatlarında en az bir kez uçuk geçirdiği araştırmalarla görülmüştür. Türkiye'de de her yıl 8 milyon kişinin uçuk geçirdiği tahmin edilmektedir. Belirtileri ve Evreleri Yaklaşık 0-24 saat önceden uçuk çıkacak bölgede gıdıklanma, karıncalanma, kaşınma, yanma hissi Bölgede kızarıklık, şişme, içi sıvı dolu kabarcıklar oluşumu Kabarcıkların patlaması ve ağrılar Kabarcıklarda kuruma, çatlama ve sızıntı oluşumu Kabuklanma Kabukların düşmesi, kuru ve gergin deri oluşumu Uçuk Oluşumunu Tetikleyen Faktörler Stres Heyecan Soğukalgınlığı, grip, ateş Ultraviyole ışınlar ve aşırı güneş ışınları Yorgunluk ve uykusuzluk Aşırı alkol Diğer enfeksiyonlar RİSK Sık sık veya uzun süreli olarak uçuk çıkıyorsa (Örneğin tedaviye rağmen 10 günden daha uzun süre devam ediyorsa) Uçuk, bir bebekte ya da 6 yaşından küçük bir çocukta çıkmışsa Dudak, ağız ve burun çevrenizin dışındaki vücut bölgelerinde, özellikle de gözlerinizde, parmaklarınızda ya da cinsel organınızda uçuk çıkmışsa Uçuk ile birlikte baş ağrısı, ateş ve kas ağrısı gibi başka şikayetleriniz varsa Uçuk sarı renkte cerahatli ise Bağışıklık sisteminizi baskı altına alan ilaçlar, örneğin kortizonlu ilaç kullanıyorsanız Bağışıklık sisteminizin zayıflığı (yani bulaşıcı hastalıklarla mücadele etme gücünüzün azalmış olması) nedeniyle tıbbi kontrol altındaysanız.

http://www.biyologlar.com/herpes-simpleks

BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI

Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara metabolizma, primer metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir.

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisinin-konusu-ve-dallari

ANTİSENS TEKNOLOJİLERİ HAKKINDA BİLGİ

ANTİSENS TEKNOLOJİLERİ HAKKINDA BİLGİ

Antisens teknolojisi insan, hayvan ve bitkilerdeki hastalıkların daha spesifik tedavisi ve yeni keşifleri için ayrıca, fonksiyonel genomik çalışmalar için çok güçlü silahlardan oluşan uygun tekniklerdir. Antisens teknoloji olarak bilinen yöntemde, antisens RNA moleküllerinin hedef genin RNA mesajına spesifik olarak bağlanarak gen ifadesinin moleküler düzenlenişine engel olunmaktadır. Hastalıkların oluşumunda büyük bir paya sahip olan proteinlerin üretimini durdurmak için bu teknoloji, oligonükleotidler olarak adlandırılan modifiye olmuş ya da olmamış DNA/RNA segmentlerinin kullanımını içermekte ve hücre içinde, nukleus ve protein üretim bölgeleri arasındaki genetik bilginin iletimini bloke etmektedir (1). Antisens nükleik asit sekanslarının hedef olacak spesifik mRNA’ ya bağlanması veya hibridizasyonu, genin genetik mesajının kesilmesine yol açmaktadır. Bir genin genetik mesajının hücresel proses ile kesilmesi “Knock - Down” veya “Knock – Out” olarak isimlendirilir. Bu proses, bu genin işleyişini saptamak için araştırıcılara olanak sağlamıştır. Diğer bir önemli antisens teknolojisi ise"RNA interferens" olarak adlandırılır. Antisens alanındaki araştırmalar RNAi (RNA interferens) ’nin keşfi ile hız kazanmıştır. Doğal olarak oluşan bu mekanizma sekansa spesifik olup ilk kez Caenorhabtidis elegans nematodunda keşfedilmiştir. Çoğu ilaç (Drug) proteinlere bağlanırken, antisens moleküller kendilerine komplementer hedef RNA ile eşleşirler. Antisens oligonükleotidler mRNA’ nın translasyonunu bloke eder veya RNAaz – H ile mRNA’ nın degredasyonuna neden olurlarken, ribozim ve DNA enzimleri hedef RNA’ yı keserler. RNAi yaklaşımları, RISC ile etkileşen siRNA (small interfering RNA) molekülleri ile gerçekleştirilir (2). Antisens Oligonükleotidler Oligonükleotid bazlı antisens tekniklerin birçok ortak yanı vardır ve genetik mesajın eleminasyonu veya baskılanması üzerine çok başarılı yöntemler uygulanmıştır. Sentetik oligonükleotid sekansın antisens etkisi 1970 yıllarında Zamecnik ve Stephenson tarafından gösterilmiştir. Bu araştırmacılar Rous Sarcoma virusün (RSV)35SRNA’ sının 5’ ve 3’ uçlu nükleotid sekansını kullanarak viral integrasyonda önemli olarak görünen 21 nükleotidlik tekrarlayıcı sekansları identifiye etmişler ve viral sekansın bir kısmına komplementer olan d(AATGCTAAAATGG)13 mer’ lik oligonükleotidi sentezlemişlerdir. Bu sentetik oligonükleotid sekansı RSV ile enfekte olmuş fibroblast hücre kültürlerine verildiğinde, viral üretim büyük ölçüde inhibe olmuştur. Böylece araştırmacılar önemli sekanslara hibridize olarak onları bloke eden oligonükleotidlerin viral integrasyonu inhibe ettiği sonucuna varmışlardır. Hücreye verilen bu oligonükleotide “hibridon” adı verilir (1). Şekil 1. Farklı antisens stratejilerinin karşılaştırılması Sentetik oligonükleotidler, genetik proseslerde bir ajan olarak kullanılmak isteniyorsa bir takım konular aydınlatılmalıdır. Bu konuların en önemlisi “Kalıcılık”tır. Sentetik oligonükleotidler yabancı bir hücreye verildiklerinde hemen endonükleazlara yem olurlar. Onun için bu oligonükleotidlerin endonükleazlardan korunması gerekir. Mümkün olan koruma modifikasyonları 2003 yılında Kurreck tarafından 3 tip olduğu ortaya çıkmıştır. Birinci sınıf modifikasyon, DNA ve RNA nükleotidlerindeki baz veya fosfat bağlarının değişimidir. DNA nükleotidlerinde olmayan, RNA nükleotidlerindeki 2’(OH) hidroksil grubu olan (Riboz) modifiye edilebilir. Bu modifikasyon, nukleaz degredasyonuna karşı bir tür kamuflajdır. 1969 yılında araştırıcılar fosfat bağlarında köprü oluşturmayan oksijen atomundan birini sülfür ile yer değiştirmişlerdir. Bu modifikasyon insan serumunda 10 saatin üzerinde nükleazlara karşı dayanıklı bir şekilde kalmış, aynı sekansa sahip modifiye olmamış oligonükleotid ancak 1 saat kalabilmiştir. Bu modifikasyona fosforotiat denmiştir. 1990 yıllarında başka araştırıcılar kültüre edilmiş hücrelerde HIV replikasyonuna karşın fosforotiatın etkili bir hibridon olduğunu bulmuşlardır. Diğer yandan, fosforotiatlı nükleotidler azda olsa hibridizasyon kinetiği düşük ve spesifik olmayan proteinlere bağlanarak sitotoksik etkiye neden olan özelliklere sahiptirler (1). İkinci sınıf modifikasyon, Riboz şekerinin 2’ pozisyonundaki alkil modifikasyonlar içeren RNA nükleotidleridir. Bu modifikasyonların en önemli ikisi, 2’-O-metil (OMe) ve 2’-O-metoksi-etil (MOE)RNA’ larıdır. Modifikasyona uğramış antisens oligonükleotidlerin hibridizasyon afinitesi arttırılmış ve daha düşük bir toksik etki yaratmışlardır. 2’-O-alkil modifikasyonlarının en önemli eksikliği, en güçlü antisens mekanizması olan RNAaz-H kesimine elverişli olmamasıdır. Buna karşın avantajı da, istenmeyen çeşitli kesimleri baskılayarak bazı proteinlerdeki beklenen değişik kesimlerin ifadesini arttırmasıdır. Antisens etki için, RNAaz-H kesimi, nukleazlara dayanıklılık için 2’-O-alkil modifikasyonlarının tercih edilmesi araştırıcıları yeni bir modele ihtiyaçları olduğu gerçeğini ortaya çıkarmış ve araştırmacılar, bu her iki karakteristiği bir araya getirerek antisens oligonükleotid formunda hibrid bir oligonükleotid oluşturmuşlardır. Bu oligonükleotid nukleazların degredasyonundan internal bloğu koruyan 2’-O-metil ile modifiye olmuş ribonükleotidler ile, RNAaz-H kesimini uyarmak için deoksinükleotidlerin merkezi bloklarını içermektedir(1). Bu model diğer antisens konularına cevap oluşturmak için henüz gelişmemiştir. Modifiye olmamış oligonükleotidler, DNA : DNA ve DNA : RNA dublekslerini oluştururken , DNA ve RNA hedeflerinin tanınmasına yüksek afinite sağlayan çeşitli modifikasyonların sentezleri büyük çaba gerektirmektedir. Modifiye olmamış DNA:DNA ve DNA:RNA dubleksleri ile karşılaştırıldığında, DNA ve RNA’lara hibridize olduğunda termal stabilitesi yükselmiş bir çeşit nükleik asit analoğu geliştirilmiştir. Bu modifikasyon üçüncü sınıf antisens oligonükleotidleri oluşturur. Bu sınıf 4’e ayrılır. Peptid nükleik asitler (PNAs), 2’-floro N3-P5’-fosforoamidler, 1’, 5’- anhidroheksitol nükleik asitler (HNAs) ve locked nükleik asitler (LNA)’dır. 3.sınıf modifikasyonlar ile hibridizasyonda termal stabilite artmış ve hedefin tanınması zenginleşmiştir. Bu tipler arasında ençok bilinen PNA’dır (1991). Şeker fosfat bağları poliamid bağları ile tümüyle değişmiştir. Bu oluşumlar stabiliteyi arttırıcı ve yüksek hibridizasyon kinetiği sağlarkan, hücreye verilimi ve RNAaz H kesim mekanizması için elverişli değildir. PNA’lar, fosforotiat ve 2’-O-alkil RNA’lardan sonra üzerinde çalışılmış ve başarı sağlanmış oluşumlardır (2002). Bu 3.sınıf oluşumlar arasında en yeni olan LNA’lardır. LNA’larda da termal stabilitenin arttığı ve hedef tanınmasının zenginleştiği görülmüştür (1). RNA İnterferens (RNAi) İlaç sanayi, tedavi amaçlı gen baskılanması için her geçen gün kendini yenilemektedir. Daha önceki araştırmalar, antisens oligonükleotid ve ribozimleri kapsayan sekansa – spesifik RNA baskılanması üzerineydi. Bazı pozitif sonuçlar, bu ilaç platformunda elde edilirken, stabilite, hedefi bloke etme potansiyeli, hücreye iletimi ve hedef sekans seçimi gibi teknik konular, klinik olarak ilaçların etkinliğinin gelişimini yavaşlatmıştır. Son yıllarda, nükleik asit bazlı gen inhibisyon yaklaşımlarının klinik olarak gelişiminde yeniden bir etki yaratma potansiyeline sahip olan RNA interferens (RNAi), gen regülasyonunun yeni bir mekanizması olduğu gerçeğini ortaya çıkarmıştır (3). A. Normal transkripsiyon ve translasyon prosesi B. DNA’yı hedefleyen ajanlar ile transkripsiyonun önlenmesi C. pre–mRNA hedeflenmesi ile olgun mRNA’nın oluşumunun engellenmesi D. Translasyonel aparatürlerin engellenmesi ile translasyonun bloke edilmesi E. RNAaz- H ile mRNA’nın etkileşimi sonucu translasyonun önlenmesi (1). RNAi, bitkilerde, solucanlarda, mayalarda ve insanlar arasında yüksek oranda korunmuş, doğal olarak oluşan biyolojik bir prosestir. Hücre içinde iki bölümden oluşan bir yol izine sahiptir. Hücrede oluşan öncül dubleks RNA molekülü ilk olarak, Dicer endonukleaz ile 21-23 nükleotidlik kısa fragmentlere ayrılır. siRNA (short interfering RNA) olarak bilinen bu effektör RNA’ lar, RNA uyarıcı protein kompleksi ile etkileşir (RNA inducing silencing protein compleks; RISC). Bu protein kompleksi, siRNA’nın bir ipliğini lider sekans olarak kullanarak, hedef homolog RNA’ları kesmektedir. Bitkilerde, RNAi hücre savunmasında rol oynar; virus infeksiyonundan, transpozonlardan (sıçrayıcı gen) ve tekrarlayıcı sekansların uygun olmayan ifadelenmesinden, hücreyi korumaktadır. Memeli hücreleri de benzer savunma sistemine sahiptir. Bu endogenik RNA’lar, veya miRNA (microRNA ), dicer tarafından siRNA effektörlerine dönüştürülür ve çeşitli hücresel proseslerde örneğin, çoğalma, apoptozis ve farklılaşmada görev yapan genlerin ifadesinin düzenlenmesinde rol oynar. siRNA molekülleri, kimyasal olarak sentezlenip ekzogenik olarak memeli hücrelerine verildiğinde, hücresel RISC kompleksine maruz kalır ve siRNA’ya homolog olan RNA’ların parçalanmasına aracılık eder (3). RNAi, gen işleyişinin validasyonu ve hızlı identifikasyonunda, hedef ilaç keşfinde, biyolojik kaynak olarak devrim yapmış, hatta 2002 yılında, “Science Magazine” tarafından “yılın keşfi” olarak nitelendirilmiştir ve bazı şirketler, RNAi bazlı tedaviler geliştirme yönünde adımlar atmıştır (3). RNAi Tedavisinin Avantajları Spesifitesi Sekans bazlı gen inhibisyon teknolojilerinin potansiyel avantajlarından birisi, herhangi bir gen için tedavi amaçlı dizayn edilebilmesidir. Özellikle, tek bir allelde mutasyonla oluşan onkoloji ve genetik nörolojik hastalıklar alanında sadece defektif genin ifadelenmesini seçici olarak bloke etme fırsatı yaratılmıştır. Bunun yanında, tek bir polimorfizim ile ayırd edilebilen hedef sekansı identifiye etmek önemsiz değildir. Ayrıca, optimal siRNA’ nın hedef seçimi limitli olsada, RNAi aktivitesi önemli sayılmaktadır. Kanser ve nörolojik hedefler de, allele spesifik olacak kadar yeterli bir spesifiteye sahiptir (2). Şekil 3. Memeli sistemlerindeki RNA interference mekanizması (4) Potansiyel Etkinliği Optimal dizaynı ve hedef sekans seçiminde kurallardaki farklılıklardan dolayı gen inhibisyon teknolojisinin etkinliğini direk olarak karşılaştırmak zor olmakla birlikte, RNAi bazlı inhibisyon, antisens oligonükleotidler ile başarılmış çalışmalardan daha etkindir (2). Değişkenliği RNAi hedef bölgelerini identifiye etme kolaylığı, RNAi’ nin süper etkinliği ile ilişkili olabilir. Optimal RNAi etkinliliği için gerekli olan kurallar saptanmış olsa da, CG içeriği ve 3’ uçlarının kompozisyonu temel parametreler olarak karşımıza çıkmaktadır. Diğer yandan, ribozim ve antisens oligonükleotid hedef sekanslarını identifiye etmek, kesim için gerekli olan özel sekans motiflerinin uygunluğu ile sınırlandırılmıştır. Bir grup gende bulunan multipli sekansları uyarabilen RNAi – bazlı inhibisyon ile değişkenlik daha kolaydır (2). RNAi Tedavisinde Öne Çıkan Noktalar Hücreye İletimi Hücreye verilim problemi, sadece RNAi tedaviye özgü değildir fakat, RNAi bazlı ilaçların klinik olarak kullanımına önemli bir engel olarak görülmemektedir(2). RNAi Effektörleri RNAi effektörleri, 2 farklı yaklaşımla hücreye verilmektedir. İlki, laboratuvarda sentezlenmiş siRNA’lar bir ilaç gibi verilir. Diğeri ise, gen terapi yaklaşımı yani, shRNA (small hairpin RNA) kodlayan DNA, hücrelere verilir ve böylece shRNA’ nın hücre içi ifadelenmesi başlatılmış olur. Daha sonra shRNA’ lar, konukçu hücre tarafından aktif siRNA’ ya dönüştürülür. DNA yaklaşımının potansiyel avantajı, verilen plasmid DNA’ların yüksek stabilite içermesidir yani, her bireysel DNA kalıbından sentezlenmiş olan shRNA’ ların büyük miktarını içeren hücresel amplifikasyon basamağından oluşmaktadır. İlaveten, ister genoma integre olan, ister epizomal formda replike olabilen DNA’ yı stabil ifade vektörü şeklinde vermek de mümkündür (2). Lokal Verilimi Antisens ilaçların başarılı lokal uygulamasına en iyi örnek olarak “göz” verilebilir. Göz içine direk olarak siRNA’ların lokal injeksiyonu ile, yaşla ilişkili oluşan makular dejenerasyonun RNAi bazlı tedavisi geliştirilmiş ve ayrıca, merkezi sinir sistemi içine direk iletimi de mümkündür (2). Sistemik İletimi Sistemik verilim, siRNA’nın stabilizasyonuna, effektörün istenen dokuyu hedef alması ve hücresel alınımın kolaylığına gereksinim duyar. siRNA ilaçlarının hücresel alınımı ve stabilitesini geliştirmek için gerekli olan yaklaşımlar, nükleik asitin kimyasal değişimi ve koruyucu partiküller içine effektörün çeşitli yöntemler ile paketlenmesini içeren antisens oligonükleotid uygulaması için de geçerlidir. Effektörün özel hücre tiplerini hedef alması için, farklı ligand ve antikorların RNAi effektörü ile konjuge olması gereklidir. Viral vektörlerin kullanımı, RNAi effektörünün sistemik verilmesi için kullanılabilir fakat, viral vektörler klinik olarak hücreye iletilmesi için gerekli olan dokuya spesifik tropizm ve transdüksiyonu sağlasa da, her tip viral vektör, risk ve güvenlik sorunlarını beraberinde getirmektedir (2). Güvenlik İstenen etkilerin oranını en üst düzeye çıkarmak, her tedavinin ana temelini oluşturur. Kemoterapi, interferens tedavisi ve yüksek oranda aktif antiretroviral tedavilerde bu oran ideal değildir ve tedavi ile birlikte toksisite önemli bir seviyeye ulaşabilir. RNAi, hedeflenen genin spesifitesini arttırma yetisine sahip olurken, hücrenin herhangi bir ekzogenik (siRNA veya iletim ajanı) moleküle maruz kalması, normal hücresel işleyişini bozabilir (2). Hedef Dışı Etkileri Spesifite, en önemli avantajlardan biri olmasına karşın, hedef dışındaki etkileri hala sorundur çünkü, genin inhibisyonunda aracılık eden siRNA’ların minumum homoloji seviyesini saptayan parametreler henüz bilinmemektedir. İnhibisyon sonucunda siRNA’nın sekansına bağlı olarak tek iplikli RNA ile 11 baz çiftlik bir homoloji gösterdiği bulunmuştur (2). Spesifik Olmayan Etkileri Spesifik olmayan etkileri konusunda RNAi için toksisite 2 kattır. Çünkü, hem hücreye verilmesi hem de siRNA’nın kendisi beklenmedik hücresel tepkiler doğurabilir. İlk olarak, bazı katyonik lipozomlar, siRNA’nın hücreye verilmesinde kullanılmış ve interferon molekülleri uyarılmış; aynı şekilde, shRNA ifade kasetlerini hücre içine transport etmek için kullanılacak herhangi bir viral vektör, istenmeyen bir tepki ile karşılaşabilir. İkinci olarak, siRNA effektörlerinin kendileri, çift iplikli RNA hücresel savunma mekanizmasını tetikleyebilir. Bazı durumlarda, terapi için interferon indüksiyonu yararlı olmasına karşın; başlangıç defans mekanizmasının kontrolden çıkması durumunda sitotoksik olabilmekte ve bu yüzden sorun yaratmaktadır. Son yıllardaki çalışmalar, siRNA’nın interferonu uyarması ile oluşan farklılıkları sistematik olarak analize etmeye başlamıştır. Örneğin, interferon sinyalini uyaran bir siRNA effektörünün içeriğinde,"tehlikeli motif" olarak adlandırılmış 9 baz çifti identifiye edilmiş ve interferon indüksiyonunu başlatan siRNA’nın 5’ fosfat ucu olduğu belirlenmiştir (2). Stabilitesi Bazı veriler siRNA’nın, serumda ve memeli hücrelerinde antisens oligonükleotid ve ribozimlerden daha stabil olduğunu gösterse de, birçok araştırma in vivo’da siRNA’nın yarı ömrünü arttımak için siRNA’nın farmokinetik özelliğini değiştirmeyi hedeflemiştir. Özellikle, geniş spektrumlu kimyasal modifikasyonlar ile uyumlu siRNA’ların gen ekspresiyonunu inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Araştırmacılar, enjekte edilen siRNA’nın %1’inden daha azının hedef organa ulaştığını kaydetmişlerdir (2). Tedavi Amaçlı Uygulamaları Viral İnfeksiyon Birçok şirket viral infeksiyonu inhibe etmek için, RNAi bazlı tedaviler geliştirmeye başlamışlardır (2). Hedeflenen Viral RNA’lar Birçok makalede, invivo ve invitro’da birçok virusun replikasyonunu veya ekspresiyonunu inhibe etmek için virusa spesifik siRNA’ların kullanıldığı belirtilmiştir. Özellikle RNAi’nın potansiyel antiviral yararları üzerine araştırmalar, HIV ve Hepatit viruslarına ışık tutmuştur. Her özelliği tanımlanmış HBV (hepatit B virusu)fare modelleri bu viruslara popüler bir hedef konsepti hazırlamıştır. Başlangıçta invivo’da transfeksiyon deneyleri, fare karaciğerine HBV’ ye spesifik siRNA ve HBV ekspresiyon plazmidlerinin aynı anda verilmesinin HBV’ nin gen ekspresiyonunu ve replikasyonunu bloke ettiğini ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmaları genişletmek için, araştırıcılar fare modellerini kullanarak HBV tedavisi için, RNAi’ nin ileri tedavi etkinliğini incelemişlerdir. Bazı viral RNA’lar, baskılanmaya dirençlidir ve HIV’ e benzer bazı memeli virusları, RNAi aktivitesini engelleyen proteinlere sahiptir. HBV konusunda, RNAi effektörlerinin, viral gen ekspresiyonu ve replikasyonunu bloke ettiği görülmüştür. Aynı şekilde İnfluenza virusunun inhibisyonu, coxsackievirus B3 ve respiratör syncytial virus infeksiyonları, farede infeksiyon oluşumundan sonra verilen siRNA ile inhibe olmuşlardır (2). Konukçu Hücre Genlerinin Hedeflenmesi Bunun nedeni, virusların siRNA’lar kendi genomlarını hedeflediklerinde hızlı bir şekilde kaçış mutasyonları oluşturmasıdır; diğer bir potansiyel RNAi antiviral strateji ise, infeksiyonu devam ettiren hücresel faktörlerin ekspresiyonunu inhibe etmeye yöneliktir. Özellikle CD4 ve CCR5 gibi, HIV hücresel reseptörlerinden inhibisyon için yararlanılmaktadır. Viral temizlik için etkinliğe göre RNAi’nin viral RNA’ları parçalaması, viral infeksiyonu tamamen elemine etmeye benzemez. Eğer, konukçu immün yanıt, infeksiyon ile başarılı bir şekilde mücadele ederse, viral replikasyon ve virusun yayılması etkili bir şekilde azaltılmakta, böylece etkili bir antiviral olduğu kanıtlanmış olmaktadır. Örneğin, HBV konusunda, hatta kronik olarak infekte olmuş hastalarda infeksiyon süresince virusa spesifik sitotoksik T-lenfosit üretimi sürmektedir. Bu immün yanıt, virusu temizlemek için güçlü olmasa bile, HBV antijenlerini ifadeleyen hücreleri yok etmektedir (2). Nörolojik Hastalıklar Parkinson, hungtington, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ve spinobulbar muscular atropi, RNAi bazlı terapilerin yararlı olduğunu kanıtlayan sinirsel hastalıkların önde gelenlerindendir. Sekansa spesifik RNAi’ ler, mutant olan hedef genin ifadesini bloke etmektedir. Örneğin, siRNA’ lar, ALS modelinde gösterilmiş mutant ve yabani tip RNA’lar arasındaki farklılıkları tek nükleotidte fark eder. ALS, tedavisi olmayan letal bir motor nöronun dejenere olduğu bir hastalık olup, Cu/Zn süperoksid dismutazı (SOD1) kodlayan gende tek bir nükleotid’teki mutasyon sonucu oluşmaktadır. Diğer bir örnek, Alzheirmer, β – amiloid üretiminde artış ile tetiklenir. β amiloid , β sekretaz (BACE1) tarafından kesilir ve bu enzim, hastaların beyinlerinde yüksek seviyede regüle edilir. β-sekretazın regülasyonunu inhibe eden siRNA’lar, işleyişi bloke eder. Bunu kanıtlamak için, Kao adında bir araştırıcı primer fare nöronlarında β sekretaz ekspresiyonunu bloke etmiş ve böylece, β amiloid üretiminde azalma gözlemlemiştir (2). İnflamasyon ve Apoptozis Bazı hastalıklarda hücresel proseslerin aktivasyonunun neden olduğu patoloji gözlemlenmiş hatta bunun gelişiminde önemli rol oynayan kilit moleküllerin hedeflenmesi ile hücresel proseslerin kontrol altına alınması anlamında RNAi tedavisi yarar sağlayabilmiştir. Örneğin, Tümör nekrozis faktör (TNF-α ), rheumatoid arthritisin kronik patojenitesinde gerekli olan pro-inflatör sitokindir. TNF- α işleyişini bloke etmede kullanılan ilaçlar, inflamasyonun azalmasında etkili olduğu ve hastalığın yavaşladığı gözlemlenmiştir. Bazı riskler tabiki mevcuttur, TNF - α bloke edicilerin kullanılması ile ilişkili ciddi infeksiyonlar, lenfoma, sistemik eritomozus gibi hastalıklarda risk unsuru bulunmuştur. Son yıllarda lokal injeksiyon ve TNF- α’ ya spesifik siRNA’ların elektroporasyonu, faredeki paw inflamasyonunu inhibe ettiği görülmüştür (2). siRNA Gen ifadelenmesini spesifik olarak kesintiye uğratan moleküller, güçlü araştırma kaynaklarıdır. Bu moleküllerin gelişimine yönelik çalışmalar sonucunda farklı potansiyelde ajanlar ortaya çıkmıştır. siRNA’ lar, sekansa spesifik silencing ajanı olarak ortaya çıkan en son keşiftir. Çoğu kilit organizmanın sekansı ortaya konmuş ve nükleik asit bazlı yaklaşımlarla gen işleyişinin incelenmesi için fırsat doğurmuştur. Bu nükleik asit molekülleri, tedavi amaçlı olarak geliştirilmiş ve hastalığa sebep olan virusları hedef almıştır. siRNA’ lar, RNAi yol izinin effektör molekülleridir. Nematodlardaki RNAi’nın keşfi, bitkilerde post-transkripsiyonel gen silencing ve funguslarda "Quelling" gibi prosesler dubleks – RNA ile tetiklenir. Uygulamalarda, uzun dubleks RNA’ lar kullanılmış fakat, bu RNA’ lar çoğu memeli hücreleri için etkin değildir çünkü, antiviral interferon (IFN) yanıtını uyarmaktadır. Antiviral interferon yanıtı, hücre ölümüne neden olur. Farklı organizmalarda var olan RNAi mekanizmasının genetik ve biyokimyasal incelemeleri, bu hücresel mekanizmanın korunduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. Bu mekanizma, dubleks RNA’yı keserek 21-28 nükleotid uzunluğundaki, siRNA’ya dönüştürür ve bu siRNA mRNA’ların sekansa spesifik degredasyonuna yol açmaktadır (5). Nükleik – Asit Bazlı Gen Silencing mRNA’ ların spesifik sekanslarını hedefleyerek gen ifadesini inhibe edecek birkaç farklı molekül istenilen düzeyde dizayn edilebilir. Başlıca 3 tip nükleik asit bazlı gen silencing molekülü vardır. Bunlar, kimyasal olarak modifiye olmuş antisens oligodeoksiribonükleik asitler (ODN ), ribozim ve siRNA’lardır (5). Tablo 1. İnvivo'da test edilmiş anti-kanser RNAi hedefleri i.v: intravenöz, i.t: intratumoral, hd: hidrodinamik infeksiyon CEACAM 6: karsinoembriyonik antijen ile ilişkili adhezyon molekül 6 ATA: aurintrikarboksilik asit (3). Antisens ipliği (kırmızı çizgi) içeren RISC’lerin oranını etkileyen siRNA veya siRNA’ların sens ipliklerinin ilk birkaç baz çiftinin termodinamik stabilitesi. Sens ipliğin 5’ ucundaki yüksek termodinamik stabilite (yeşil kutucuk) ile antisens ipliğin 5’ ucundaki düşük termodinamik stabilite (mavi kutucuk) karşılaştırıldığında termodinamik stabilite ile ilişkili olarak antisens iplik RISC ile etkileşime girmek için daha yatkındır. Antisens ipliği içeren birden fazla RISC daha fazla etkili siRNA demektir ve sens ipliğin neden olduğu hedef dışındaki etkinlik şansını azaltmış olur. siRNA’ların 3’ ucundan çok 5’ ucu hedef tanımada etkin rol almaktadırsiRNA ve mRNA ‘nın 5’ ucundan devam eden en az 11 – 14 baz çiftinde hedef genin baskılandığı gözlemlenmiştir. Bir siRNA için minimal substrat merkezinde 13 nükleotidten oluşmaktadır (5). Şekildeki turuncu renkli üçgen; mRNA’nın kesim bölgesini, nt; nükleotid, RISC; RNA’ca indüklenen silencing compleks, siRNA; small interfering RNA. Şekil 4. Etkili ve spesifik siRNA ‘nın özellikleri ODN: Genellikle 20 nükleotid uzunluğunda olup, pre-mRNA ve mRNA’ya hibridize olarak ribonükleaz-H için bir substrat oluştururlar. Bu enzim, RNA – DNA dublekslerinden, RNA ipliğini degrede eder. RNAaz-H aktivitesini engellemek için, modifiye olmuş ODN’ler mRNA’ların translasyonunu veya pre-mRNA’nın kesilmesine mani olmaktadır. ODN’ ler ve modifikasyonları bu yüzden, çift iplikli DNA’yı hedef alarak, 3’ lü heliks oluşumu ile transkripsiyonu inhibe etmek için kullanılmaktadır (5). Uzun çift iplikli RNA (dsRNA) RNAaz pol III enzimi olan Dicer tarafından tanınır ve 21 – 23 nükleotid uzunluğundaki siRNA dublekslerine dönüştürülür (1). Sentetik siRNA (2) veya endogenik siRNA ‘lar (3) RISC ile etkileşirler bundan dolayı Dicer prosesi bypass olmuş olur. siRNA’ lar multiprotein kompleksi olan RISC ile etkileşir (4). RISC kompleksindeki bir helikaz siRNA dubleksini açar ve tek iplikli siRNA’yı içeren RISC mRNA’ya komplementerize olur (5). (6) RISC içinde identifiye olmamış bir RNAaz (silecer) mRNA‘ yı degrede eder (6). Şekil 5. siRNA ‘nın mekanizması Ribozimler: Ribozimler, RNA’ya Watson – Crick modeli ile bağlanır ve fosfodiester bağlarının hidrolizini katalizleyerek, hedef RNA’yı degrede etmektedir. Ribozimler birkaç sınıf olup, en çok kullanılan “çekiç başlı“ adı ile anılan hammerhead ribozimlerdir. Hedef mRNA’ya hibridize olduğunda, tek bir sekonder yapı oluştururlar. Ribozimlerde katalitik olarak önemli parçalar, hedef RNA kesim bölgesinin içinde bulunduğu hedef – komplementer sekans ilişkisi ile bağlantılıdır. Ribozim ile kesim magnezyum gibi divalent iyonlara, hedef RNA yapısına ve hedefe ulaşılabilirliğine gereksinim duyar. Hücre içinde bu hedef RNA ile ribozimin birlikte lokalizasyonu, silencing etkinliğini arttırıcı sinyaller doğurur. Hammerhead ribozimler, kimyasal olarak sentezlenmesi veya vektörlerden transkribe olabilmesi için yeteri kadar kısadır ve hücre de ribozimin devamlı üretimine olanak sağlar (5). siRNA: RNAaz III (Dicer)enzimi ile dubleks RNA’nın stoplazmik prosesinden türevlenmiştir. Dicer, uzun dubleks RNA’yı keserek, 21-28 nükleotid’lik bir siRNA dubleksini oluşturur. Bu dubleks, 5’ fosfat ucunda 2-nükleotid eksik iken, 3’ hidoksil (OH) ucunda 2-nükleotid fazla şeklindedir. RNAi mekanizmasının bileşenleri spesifik olarak siRNA’yı tanır ve (RISC) RNA-uyarıcı silencing kompleksi olarak bilinen protein kompleksi ile siRNA’nın tek ipliği ilişkiye girer. mRNA’ları kesen RISC kompleksi, tek iplikli siRNA’nın 5’ ucundaki 10 nükleotide komplementer sekanslar içerir. Ribozimler gibi, siRNA ‘lar da sentetik olarak üretilebilir veya transkribe olan kısa çift iplikli hairpine benzer RNA’lar vektörlerden ifadelenip, daha sonra siRNA’ya dönüşmektedir. siRNA’lar, ODN ve ribozimler gibi memelilerde hedef pre-mRNA’nın degredasyonunda etkin değildir. Birkaç organizmanın, kromatin modifikasyonlarını ve transkripsiyonel olarak bloke edici genlerini hedef almak için, RNAi ile ilişkili mekanizmaları kullandığı hakkında deliller ortaya çıkmıştır. siRNA’lar, kod oluşturmayan RNA molekülleri olan miRNA’lara benzerler. Bu miRNA’lar, gen ekspresiyonunu regüle etmek için hücreler tarafından doğal olarak kullanılır. Olgun bir miRNA tek iplikli 21-22 nükleotid uzunluğunda ve stoplazmada, 70 nükleotid’lik hairpinden meydana gelir. Olgun miRNA ‘lar, protein kompleksi (miRNP) ile ilişkiye girmekte ve bu kompleks ribozom ile ilişkili olup, miRNA’ya bir kısım komplementer sekanslar içeren mRNA’ların translasyonunu inhibe etmektedir. Mükemmel bir substrat ile sıkı bir komplementerlik oluşursa , miRNA , siRNA gibi davranıp , mRNA degredasyonuna aracılık etmektedir (5). Gen Silencing Yaklaşımlarının Karşılaştırılması Bazı araştırıcılar, kültür modellerinde ODN ve siRNA’nın aracılık yaptığı gen tutuklanmasının farklı yönlerini karşılaştırmışlardır. Bu çalışmalardan çıkan sonuçlar pek belirgin değildir, çünkü gen tutuklanmasının etkinliği, ajanın konsantrasyonuna, transfeksiyon tekniğine, hücre tipine, hedef bölge seçimine, kimyasal modifikasyonlarına ve analize edilecek bilgilerin süresine bağlıdır. RNA’ya bağlanan proteinler ve mRNA’da oluşan tersiyer, quarterner yapılar, ODN’ ler ile hedef RNA molekülü arasındaki hibridizasyonu etkilediği ve bu varyasyonların siRNA’ların etkisini etkilediğine inanan araştırıcılar incelemelere başlamışlardır. Bu çalışmaların çoğunda, mRNA üzerindeki hedef pozisyonuna bağlı olarak ODN ve siRNA’ların etkinliği arasında bir korelasyon bulunmuştur. Modifiye olmuş fosfotiat ODN’ ler toksik olabilir, çünkü, endogenik proteinlere bağlanarak spesifik olmayan bir tavır sergilemektedirler. CpG (sitidin fosfat guanozin) motifi içeren ODN’ ler, IFN’nun ifadesini veya diğer başka immün yanıtta oluşan molekülleri uyardığı görülmüştür. Bu uyarı, Toll – Like reseptör (TLR)’ e bağlanılması ile oluşur. ODN’lerin bu spesifik olmayan özelliği, bazı ODN’lerin tedavi amaçlı olması sonucunda keşfedilmiştir. Ribozimler, ODN’ ler gibi hedeflerine herhangi bir molekülün yardımı olmaksızın hibridize olurlar ve bu hibridizasyon, genlerin baskılanması için ihtiyaç duyulan yüksek konsantrasyon ile ilişkilidir ayrıca, kimyasal olarak modifiye olmuş ribozimler spesifik olmayan etkiler oluştururlar. RNA lokalizasyon sinyallerinden yararlanma veye RNA şaperon’ ları bu problemi çözebilir. Böylece, ribozimin düşük konsantrasyonu ile ilişkili etkili bir gen baskılanmasını sağlamaktadırlar. En son bilgiler, insan ve farelerde ifadelenen TLR’ nin, üridin / guanozin veya üridin bakımından zengin olan tek iplikli RNA oligonükleotidler tarafından aktivite olduğunu ispatlamıştır (5). Tek iplikli RNA ile bu TLR ‘lerin aktivasyonu, plazmositoid dendritik hücrelerin endozomal kısımlarında oluştuğu ve böylece, IFN – γ ve diğer sitokinlerin ifadelenmesine neden olduğu görülmüştür. Kimyasal olarak modifiye olmuş siRNA veya ribozimler, invivo’da hücreye verilip denature olduğunda, siRNA sekansına bağlı olarak, bu özel TLR’leri aktive etmekdedir. Etkili bir gen baskılanması sağlamak için gerekli olan, siRNA’nın düşük konsantrasyonudur. Buna bağlı olarak siRNA’lar spesifik ve hızlı bir şekilde RISC kompleks ile etkileşmekte böylece, spesifik olmayan proteinlere bağlanma potansiyeli azalmaktadır. Bazı çalışmalar, normal konsantrasyondaki siRNA’ların transfeksiyonunun, gen ekspresiyonunda spesifik olmayan global etkilere neden olmadığını göstermiştir. Memelilerdeki RNAi uygulamaları, gen ekspresiyonunu spesifik olmayan şekilde etkiler, tabiki siRNA konsantrasyonuna, hücre tipine, siRNA ekspresiyonunun moduna ve ajanın hücreye veriliş şekline de bağlıdır. Bu spesifik olmayan etkiler, IFN yanıtının oluşmasından sorumlu genlerin stimülasyonunu içerir hatta, bu çalışmalardaki IFN’yi oluşturan genlerin indüksiyonu, hücresel büyümeyi engellemesede böyledir. Eğer, tam bir IFN yanıtı oluşursa, büyümeyi engelleyebilir. Uzun dubleks RNA ile transfekte olmuş, veya IFN tip 1 ile yada yüksek konsantrasyondaki siRNA ile tedavi edilmiş HeLa hücrelerinin mikroarray gen profillerinin bir kısmı birbiri ile çakışmaktadır. Bu çalışmalarda, tedavi ve araştırma çalışmalarındaki siRNA uygulamalarının potansiyel yan etkileri belirlenmiş ve tanımlanmış efektif siRNA’ların önemi üzerinde durulmuştur. Gen baskılanması için mümkün olan en düşük konsantrasyon kullanılmalıdır. Farelerin, kısa RNA hairpini üreten vektörler ile tedavi edildiğinde, IFN oluşturan genleri uyarması çok ilginç bulunmuştur. Spesifik olmayan etkileri yanında, nükleik asit bazlı gen baskılayan moleküller, hedefin etkilerini bloke etmeye hazırdır. Hedef etkilerinin yok edilme seviyesi, nükleik asit hibridinin stabilitesine ve baskının moduna bağlıdır. ODN’ler, hedef etkisini bloke etmeye eğilimlidir, çünkü 6 veya 7 sıralı DNA / RNA baz çiftleri RNAaz-H tarafından tanınmaktadır. Bu problemi çözmek için, antisens oligonükleotid gamper adında bir yapı geliştirilmiş, böylece ODN’lerin yaklaşık 10 nükleotidinden sadece bir tanesi RNAaz – H yanıtı göstermiştir. siRNA’lar dikkatlice seçilmez ise, bir mRNA hedefine kısmen komplementer olan siRNA’lar , endogenik miRNA’lar gibi davranıp translasyonu baskılar. Aynı transkripte karşı hedeflenmiş farklı siRNA’lar ile oluşmuş gen ekspresiyon profilleri karşılaştırıldığında, hem siRNA hem de mRNA ipliklerinin 5’ uçları arasındaki en az 11 – 14 nükleotidlik komplementerlik, transkript düzeyinde hızlı bir düşüşe sebebiyet verir. Antisens sekanslar olarak seçilmiş ODN, ribozim DNAzim ve siRNA’ lar, seçici olarak tek bir nükleotid ile hedefi diğerlerinden ayırabilir (5). siRNA’ların Hücrelere Verilimi ODN’ler ve ribozimler, farklı stratejiler kullanarak in vivo’da başarılı bir şekilde hücrelere verilir. Klinik denemelerde, ODN’lerin en popüler modu, intravenöz injeksiyonudur. siRNA-, siRNA üreten plasmid veya siRNA üreten virüslerin memeli model organizmalara verilmesinde çeşitli yöntemler kullanılmaktadır (5). Bu yöntemler içinde, elektroporasyon ve hem lokal hem de sistemik injeksiyonu yer almaktadır. Çok etkili bir silencing için hücreye verilim yöntemi hakkında genelleme yapmak zordur çünkü hücre içine injeksiyonda, farklı dokuların farklı istekleri söz konusudur. Özellikle farklı boyutlardaki hücreler için fare dokularına siRNA’ ların verilmesinde ilk prosedür, fizyolojik solusyondaki siRNA’ ların, damar ucuna injeksiyonudur. Bu yöntem ile karaciğerde %90 oranında hedef gen ekspresiyonunun azaldığı görülmüştür. Bu oran akciğer, böbrek ve pankreas’ta daha azdır. Silencing süresi, 1 haftadan fazla sürer ve silencing seviyesi tam net değildir çünkü hayvandan hayvana varyasyonlar mevcuttur. siRNA üreten virusların gelişmesi, özellikle insan hastalıkları için gen terapinin alternatif modudur. Birkaç çeşit virus, siRNA’ların üretimi için dizayn edilir. Virus çoğunlukla epizomal form’da bulunur yani, konukçu genomuna entegre olması düşüktür. siRNA üreten AAV (Adeno associated vektör)’nin fare beyni içine injeksiyonundan 7 hafta sonra etkili bir silencing sonucu alınmıştır. siRNA üreten Adenovirusun fare karaciğerine damar yolu ile veya fare beynine direk injeksiyonu ile verilimi gen ekspresiyonunda etkili bir baskılanma yaratmıştır. siRNA’lar tedavi amaçlı deneylerde kullanılıcaksa, in vivo’da siRNA’ların hücreye verilmesinde pozitif sonuç elde edilmesi ve Amerika’da FDA tarafından “yetim ilaç” statüsü verdiği kimyasal olarak modifiye edilmiş ODN’lerin hücreye verilimini de kapsayan yöntemler için çalışmaların sürdürülmesi gerekmektedir. Son yıllarda ODN’lerin de içinde bulunduğu birkaç makromolekülün transdermal penetrasyonunu sağlayacak küçük moleküller keşfedilmiş. Akciğerler içine gen enjeksiyonu için kullanılmış aerosol yöntemler, yakın gelecekte siRNA’ların hücrelere iletiminde de benzer şekilde kullanılacaktır (5). siRNA Bazlı Tedaviler Birkaç ODN ve ribozim molekülleri klinik denemelerde test edilmiştir. Gözdeki sitomegalovirusun infeksiyonunun tedavisi için, FDA tarafından onaylanmış bir antisens ODN (fomivirsen) geliştirilmiştir. Klinik deneylerde kullanılmış antisens oligonükleotidlerin çoğu, modifiye olmuş fosforatiat ODN veya "gamper" dedikleri ODN’lerdir (5). Fakat bunların hedef RNA’lara afinitesi düşük ve yüksek konsantrasyonda toksisiteye neden olan problemleri vardır. Kimyasal modifikasyonların tiplerini içeren ikinci generasyon antisens oluşumlar, klinik deneylerde kullanılmış ve fosforatiat ODN’ ler den daha yararlı olduğu görülmüş. Son çıkan yayınların içerikleri bu farklı ilaçlardan ve onların hedeflerinden bahsetmektedir. siRNA ve onların memeli hücrelerindeki fonksiyonları 3 yıl önce keşfedilmiş fakat henüz klinik denemelerde kullanılması çok erkendir. Klinik programların gelişimi üzerine siRNA bazlı şirketlerin kurulmasından sonra siRNA, tedavi amaçlı gelişimde ODN ve ribozimleri hızlı bir şekilde yakalamıştır. Birkaç deneme siRNA’nın tedavi amaçlı potansiyel yetisini göstermiş; fulminant hepatitlerden, viral infeksiyondan, sepsisden, tümör gelişiminden ve macular dejenerasyondan fareleri koruduğu kanıtlanmış. Yüksek basınç ile damar ucundan verilen siRNA’lar, fare karaciğer hücrelerinde etkilidir hatta, bir grup araştırıcı, çeşitli karaciğer hastalıkları için tedavi amaçlı ajan olarak siRNA’nın potansiyelini test etmişlerdir (5). Karaciğerde ifadelenen apoptozis ile ilgili genler olan caspase 8 ve FAS hücre ölüm reseptörlerinin hedeflenmesi ile fare karaciğerini, çeşitli ajanlar tarafından uyarılmış ani gelişen hastalıklardan korumuştur. Diğer bir grup araştırmacı, virus tarafından direk olarak meydana gelen Hepatit B (HBV) infeksiyonunun tedavisi için siRNA’ların tedavi amaçlı potansiyelinin olup olmadığını araştırmıştır. Protein üretimi ve viral replikasyonu etkili bir şekilde azaltmak için, HBV genomunun bazı kısımlarını hedefleyen siRNA’lar hücrelere verilmiştir (5). siRNA virus oranını azaltsada, infeksiyonu sonlandırıcı etkisi başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Bu sonuçlar, siRNA’ların tedavi amaçlı potansiyelini ve uygulamalar için pozitif sonuçlar doğurabilecek yöntemler üzerinde çalışmaların yoğunlaşması gerekliliğini göstermiştir. Nükleik asit bazlı gen baskılanmasının etkinliğini optimize etmek için, birkaç parametreyi incelemek gerekmektedir. Silencing molekül, dokudaki gibi dolaşım sisteminde de stabil olmalı ve toksik etki yaratmadan kan proteinlerine bağlanmalı ancak boşaltım sistemine girmemelidir. Nükleazların etkini azaltmak için kimyasal olarak modifiye olmuş nükleik asitlerin identifikasyonu üzerine denemeler gerçekleşmiş ve bu gerçekleşen denemeler ile tedavi amaçlı gen silencing kullanım sağlanmıştır. Sistemik verilim için yapılan, yapılması gerekli olan oluşumlar, klinik denemelerde modifiye edilmiş fosforatiat ODN’ler için açıklanmıştır. Modifikasyon ODN’nin hedef RNA’sına olan afinitesini azaltsa da in vivoda, stabilite, hücre içinde kalma ve hücresel alınımlarının gelişmesi ile moleküllerin etkinliğini arttırmış. Fosforatiat modifikasyonlar ODN’ lerin kan proteinlerine afinitesini arttırır ve nükleazların aktivitesinden ODN’ leri uzak tutar. Tek iplikli spesifik endonükleazlardan korunmuş, siRNA dubleksleri, serumda hem ODN hem de ribozimlerden daha stabildir. Modifiye olmamış siRNA’lar hücreler tarafından tam olarak alınmaz, hatta kan proteinleri için etkili bir afiniteye sahip olmazlar. siRNA’lar tedavi amaçlı kullanılacak ise, modifiye edilirler. Virusların kullanımını içeren gen terapi bazlı platformlar hariçtir. siRNA’ların modifikasyonu, siRNA’nın RISC kompleksi ile etkileşimini engeller (helikaz aktivitesi ile siRNA dubleksinin açılması hedef kesme oranı ve ürün oluşumunu etkiler). Bazı araştırıcılar, iyi bir silencing etkisi yaratıcı ayrıca, siRNA stabilitesini arttırıcı kimyasal modifikasyonları identifiye etmeye başlamışlar. Fosforatiat modifikasyonları siRNA dublekslerini tolere edebilirler ve siRNA’ ların hücresel alınımlarını kolaylaştırırlar. İn vivo’da kimyasal olarak modifiye olmuş siRNA’ ların etkinliği üzerine bir gelişme yoktur. siRNA’ların yapılarına spesifik olan nükleik asit modifikasyonlarının yeni tiplerini geliştirmek için girişimler başlamıştır (5). miRNA miRNA’lar küçük RNA’nın ikinci sınıfıdır. Bitki ve hayvan genomlarının protein kodu oluşturmayan bölgelerinde kodlanır ve Dicer tarafından proses edilir. miRNA’lar RISC’e benzer bir kompleks ile etkileşirler. Hedef mRNA’ya komplementerizasyon derecesine bağlı olarak translasyonel baskılama veye mRNA kesimi oluşmaktadır (7). Bu gizli genlerin çoğu kod oluşturmayan RNA’ lardır ve protein için kod veya open reading frame (ORF) içermezler (8). Yaklaşık 22 nükleotidlik RNA‘lardır ve RNAi yol izinde gen ekspresiyonunu regüle ederler. miRNA’lar, RNA pol II tarafından (pri – miRNA) primer transkript olarak meydana gelirler. Bu tanskriptler ORF içersin ya da içermesin, splice edilir, poliadenillenir ve mRNA’lara benzerler. Bir intron veya ekzonda lokalize olmuş stem loop yapısı, fonksiyonel komponenttir. Örneğin miRNA genleri olan mir -106b, mir – 93 ve mir-25 protein kodlayan genin intronunda lokalize olmuşlardır. Stem loop yapısı ribonükleaz olan Drosha ve Dicer tarafından proses edilip, olgun miRNA oluştururlar. Bu RNA, RISC kompleksi ile etkileşir ve bu kompleks mRNA’ların baskılanmasını yönlendirir. İnsanda identifiye edilmiş miRNA genlerinin sayısı 300’den yüksek olup, hücre bölünmelerinde ve gelişimsel proseslerde rol alırlar (8). miRNA Genlerinin Kanserdeki Genomik Değişimler ile ilişkisi İnsan miRNA’ların çoğu genomlardaki kırılma noktalarının hemen yakınlarında lokalize oldukları görülmüştür (8). Örneğin, kromozom 13q14’teki delesyon yıllardır çalışılmaktadır, kronik lenfosit lenfoma ve birkaç tümörün oluşumuna neden olmaktadır. Bu lokustaki kansere neden olan şüpheli genlerin çoğu, miRNA diziliminden oluşur. Bu dizilim, mir - 15a ve mir – 16 – 1 içermektedir. Acaba, bu miRNA’ların delesyonu tümör oluşumunu nasıl etkiler? En son datalar, hem miR-15a ve miR-16, anti – apoptik gen olan BCL-2 genini hedeflemesi ile normal apoptik bir yanıt meydana getirdiğini göstermiştir. Bu bakımdan, bu miRNA’ların tümör supresör olarak fonksiyon göstermesi ve limfoma hücrelerindeki miR – 15a – 16‘ nın yeniden ekspresiyonu, apoptozisi ilerlettiği görülmüş. Buna ilaveten, delesyonlar için miRNA lokusları haritalanmıştır. Bunun bir örneği, akciğer, baş, dil, B-hücre ve foliküler limfomada amplifiye edilmiş 13q31 kromozomu çok iyi bir şekilde çalışılmış. Chr13orf25 (kromozom 13, open reading frame 25) genin ifadelenmesi ile hastalıkların ilişkisi vardır. Bu gen protein oluşturmayan küçük ORF’ye sahiptir. Bu transkripteki miRNA öncüleri miR – 17, 18, 19a, 20, 19b ve 92‘ dir. Bu dizilerden 28 miRNA’ların ekspresiyonunun artması, primer limfomada ve tümör oluşturan hücrelerin meydana gelmesini tetikler. Tümör oluşumundaki bu miRNA’ların rolleri, Burkitt’in lenfoma için fare modelinde gösterilmiştir. Tablo – 2 Kanser genlerinin siRNA tedavileri (6) Kök Hücreler, miRNA’lar ve Kanser Bir tümördeki hücrelerin bazı bölümlerini inceleyen tümör oluşum modelinde kök hücre özelliklerine sahip oldukları meydana çıkmıştır (8). Bu kanser kök hücreleri, tümör oluşumunu başlatma ve sürdürme özelliğine sahiptir. Halbuki tümör’deki hücre yığınları bazı farklılıklar gösterip, tümorogenik değildirler. Bunun miRNA’lar ile ilişkisi nedir? Tümörler, kök hücrelerini andıran bir biçimde miRNA profili sergiler. Çoğu miRNA’ların ekspresiyonunu azaltırlar fakat miR–17-92 içeren kök hücre miRNA’ların ekspresiyonunu etkilemezler. RNAi ve kök hücrelerin devamlılığı arasında biyokimyasal bir ilişki vardır. Drosophila ve bitkilerde, kök hücre devamlılığı için RISC komponenti olan Argonaute gereklidir. Dicer – 1 ‘in mutasyonu tarafından miRNA fonksiyonunun kaybı, Drosophiladaki üreme kök hücrelerinin çoğalmasını azaltmıştır. Siklin bağımlı kinaz inhibitörü olan Dacapo’nun ekspresiyonundaki artış, G1 ve S fazı arasındaki tutuklanmaya yol açmıştır (8). Tahmin edilen miRNA hedef bölgeleri, Dacaponun 3’UTR (Translate edilmemiş) kısmında bulunur. Önemli olan bu bölgelerin kök hücrelerde eksprese olmuş miRNA’lara uygunluğudur. Bir S-faz indüksiyon regülatörü olan p27 – Kip1, Dacoponun insandaki homoloğudur. Bu gen memelilerdeki bir miRNA hedefi olup olmadığı bilinmiyor, eğer öyle ise, hücre çoğalmasını ilerletmek için onkogenik miRNA‘ nın ekspresiyonunu engelleyici bir gen sağlanmış olur. Tedavi Amaçlı miRNA’lar İnsandaki kanser için miRNA’lar anahtar yapılar sunarsa, potansiyel tedavi amaçlı olarak gözden geçirilir (8). Tedavi amaçlı molekül hücresel alınımı ve serumdaki stabilitesi için modifiye edilmiş nükleik asit özelliğinde olmalıdır. Bir grup araştırıcı, kültüre olmuş hücrelerde miRNA fonksiyonunun antisens inhibitörü olarak modifiye olmuş 2’-O-metil RNA’ların görev yaptığını gözlemlemişler. Bu moleküller miR – 17, 92 olan hedef onkogenik miRNA’lar için kullanılır. Tümör suppresör miRNA’lar konusunda istenilen tedavi amaçlı strateji hücrelerdeki fonksiyonlarını arttırmak için olabilir. Serumda stabilize olmuş pre – miRNA’lar bunu başarabilir. Buna bir örnek, per–let-7‘nin hücreye verilimi RAS ekspresiyonunu durdurarak tümörün ilerlememesine neden olmasıdır. Ribozim Katalitik RNA’lar olarak bilinen ribozimler, intraselüler ortamda aktivitelerini optimize etmek için dizayn edilirler (10). Aktif ribozimlerin kütüphanelerinin hücre içine verilmesi gen işleyişinin identifikasyonuna olanak sağlar. Gen işleyişini saptamak için siRNA kütüphanelerini baz alan RNA bazlı araçlara, ribozim teknolojisi bir alternatif sunmaktadır. Tablo 3. Hastalıklarda ve hayvanlarda miRNA’ların biyolojik fonksiyonları (9) Pri – miRNA ‘lar nukleusta transkribe olmaktadır (1). dsRNA’ya spesifik olan Drosha nukleustaki pri-miRNA ‘yı degrede ederek stoplazmaya verilmeden önce pre-miRNA’ya dönüştürür (2). Exp5 (exportion-5) pre-miRNA’ların nukleustan stoplazmaya geçişinden sorumludur (3). siRNA’lara benzer olarak miRNA’lar dicer tarafından olgun miRNA‘ ya dönüştürülür ve bir ipliği ribonükleoprotein kompleksi olan miRNP ile etkileşir (4) (RISC kompleksine benzer). miRNA ve hedefi arasındaki baz eşleşmesi RISC kompleksinin mRNA’yı parçalamasına veya proteine translasyonunu durdurmaya sebebiyet verir (6). Şekil 6. miRNA ‘nın mekanizması İnvivo'da Ribozim Ekspresiyonunu Optimize Etmek Sekonder yapısının şeklinden dolayı ismi konan “hammerhead ribozim“, infekte olmuş bitkide orijinal olarak keşfedilmiş katalitik RNA moleküdür (10). Hammerhead ribozimin kendi başına kesim aktivitesi, tek iplikli yaklaşık 350 nükleotidlik, protein kılıfından yoksun RNA olan “virusoid“ moleküllerinin replikasyonu için zorunludur. Hammerhead ribozimler, herhangi bir RNA’yı kesmek için dizayn edilebilir (10). Bu dizayn, ribozimin substrat tanıma kısımlarında yapılır böylece, hedef sekansa komplementer tanıma bölgeleri içerebiliyor. Substrat kesimi, hedef RNA’daki NUX (N, herhangi bir baz ise X, A, C veya U dur.) sekansına göre ayarlanıyor. Dizayn edilen ribozimler, farklı RNA’ları kesebilir. Bu ribozimler, ya hammerhead veya hairpin ribozimlerdir. Ribozimler sentez ve modifikasyonları kolay ve yüksek oranda spesifik durumları ile hedef mRNA’ların ekspresiyonunu regüle ederler. İnvitroda, ribozimlerin kesim aktiviteleri, hücresel ortamdaki aktiviteleri ile koralasyon göstermek zorunda değildir. Bu yüzden memeli hücrelerindeki spesifik RNA’ların kesimi için ribozimlerin uygulamaları ifade sistemlerinin gelişimine gereksinim duyar (10). Tablo 4. Ribozimlerin invivo aktivitesini optimize etmede gerekli olan unsurlar (10) Şekil - 7 Hammerhead ribozimin ifadelenmesi a. Hammerhead ribozimin sekonder yapısı, onun substratı RNA (açık mavi) ve substratın kesim bölgesi gösteriliyor. N herhangi bir baz ve X A , C veya U ‘ yu simgelemektedir. b. Oklar, 3’ tRNaz veya RNaz P tarafından wild-type tRNAVAl (yabani tip)‘nın proses edilen bölgelerini göstermektedir. Transkripsiyon için RNA polimeraz III‘ ün etkileşimde bulunduğu promotor, internal promotordur; transkriptler, tRNA sekanslarının içindeki promotor elementlerini içerir (A ve B kısımları, kırmızı renkli). Ribozim sekansı doğal formdaki tRNA sekansının 3’ ucuna bağlanırsa, 3’ tRNaz ribozim – tRNA transkriptinden ribozim kısmını keser. Sonuçta oluşan ribozim endogenik RNaaz tarafından degrede olur. Bu yüzden modifiye olmuş yapıda, wild – type tRNA ‘nın 3’ kısmının bir bölümü linker sekans ile yer değiştirilir ve stem yapısı oluşur. Stem yapısı ribozimin tRNAval kısmından ayrılmasını bloke etmektedir (10). Yüksek İfade Seviyeleri RNA pol III tarafından tanınan promotorlar, tRNA ve küçük nüklear RNA olan küçük RNA’ların transkripsiyonundan sorumludur(10). Bu sebebten dolayı, Pol III ifade sistemleri, hammerhead, hairpin ribozimler ve siRNA olarak bilinen küçük RNA’ların transkripsiyonunda rol oynar. Pol III transkriptleri, pol II transkriptleri ile karşılaştırıldığında, ekstra sekanslar içermektedir (her transkriptin 3’ ve 5’ uçlarında polyA ve cap yapısı vardır). Bu özellikler, pol III sistemini ribozim ve siRNA’ların ekspresiyonu için ideal yapıyor yani, transkriptlerin yüksek seviyeleri güçlü aktivite için gereklidir ve ekstra sekanslar inhibitör etkisi yapar. tRNAmet tRNAva veya tRNAlys gen promotorunu veya U1, U6 veya adenovirus VA1 promotorunu içeren PoI III ifade sistemleri, hücrelerdeki hammerhead ve hairpin ribozimlerin ifadeleri için gereklidir. U6 promotoru çoğunlukla siRNA ifade vektörleri için kullanılır. Bunun yanında, farklı promotorlardan transkribe olmuş siRNA ve ribozimler sahip oldukları çeşitli özellikleri kendi promotorlarından alırlar (10). Kanser Biyolojisindeki Araştırmalar Tümör hücrelerine, hairpin ribozim transfeksiyonu yapılmış ve transforme olmuş hücreler birkaç hücresel proses olan apoptozis, kontak inhibisyonu ve üreme gibi normal regulasyonunu kaybetmiş (10). Hairpin ribozimleri alan hücrelerde tümör supressör gibi regülatör protein fonksiyonu olan bir gen hedeflenmiş ve biyolojik yol izlerinde birkaç yeni genler identifiye edilmiş. Bunların içinde insandaki gene homoloji gösteren D. melanogaster’de “ppan” ve"Mtert"geni keşfedilmiş. Ppan, hücre büyümesinin inhibitörü olarak, Mtert geni ise fibroblast transformasyonunun supressörü olarak identifiye edilmiş. Metastazi Genlerinin İdentifikasyonu Kanser hücrelerinin metastazisinde görev yapan genleri identifiye etmek için rastgele dizayn edilmiş ribozim kütüphaneleri kullanılmış. Kanserin erken safhalarında genellikle malignant hücreler lokalize olur. Hastalık ilerlediğinde metastazi için hücreleri uyaran çeşitli genler ifadelenir veya baskılanır. İnvaziv kanser hücrelerinin hareketi, invaziv olmayan veya zayıf invaziv özellik gösteren hücrelerden daha fazladır (10). Metastazinin mekanizması, kompleks ve çoğunlukla bilinmeden kalmıştır. Bu yüzden metastatik proseslerdeki basamakları identifiye etmek için, farklı prosedürler keşfetmişler. Bunlardan ilki, kemotaksi denemesi, rastgele dizayn edilmiş 33 genler yüksek oranda hareketli olan HT1080 hücrelerine verilir. Transfeksiyondan 24 saat sonra ekstraselüler matriks jeli ile çevrilmiş porlu filtre ile ayrılmış kemotaksi denemesine maruz bırakılmış. Kemoattranktant olarak fibronectin içeren bu denemede yüksek konsantrasyon içeren kısımdan daha düşük konsantrasyon içeren kısma doğru bir geçiş olur. 24 saat sonra yüksek konsantrasyonda bulunan çok az seviyedeki hücreler incelenmiş (invaziv olmayan hücreler). Ribozim taşıyan vektörleri alan bu hücrelerde migrasyonu tetikleyen genler bloke olmuş. İkinci yaklaşım, hücre invazyon denemesi. Bu deneme ilk denemeye benzer, sadece alt kısımın matriks jeli çevrelenmesi hariçtir. Retroviral vektörler (ribozim genlerini içerir)fare fibroblast NIH3T3 hücrelerine verilir. Bu hücreler jel ile çevrelenmiş filtre içinden çok zor geçer ve matriks jeline penetre olmuş hücrelerden RNA izole edilir. Bu RNA’nın, reverse transkripsiyonundan sonra, fibroblastların invaziv aktivitesini sağlayan 8 ribozim bulunmuş. Hücre kültür koşulları fizyolojik durumu tam olarak yansıtmasada, ribozim teknolojisi fare pulmonar tümörogenezis için bir yoldur. Ribozim kütüphaneleri, viral hayat çemberi, apoptik yol izleri, alzhemier hastalığı, kas ve neuronal farklılaşma fonksiyonu gösteren genleri identifiye etmede yararlanılır. Özellikle ribozim kütüphaneleri sinirsel kök hücrelerin farklılaşmasını regüle eden kod oluşturmayan RNA ‘yı identifiye etmede kullanılır. Şekil – 8 Metastazide görev yapan genlerin identifikasyonu a. Rasgele dizayn edilmiş ribozimler, hareketli HT 1080 hücrelerine veriliyor. b. Transfeksiyondan 24 saat sonra, hücreler ekstraselüler matriks jel ile kaplı porlu bir filtre ile ayrılmış alanda kemotaksi denemesine maruz bırakılmış. Üst kısımdan ekstraselüler matriks yolu ile alt kısma göç eden invaziv hücreler gözlemlenmiş. c. 24 saat sonra üst kısımdan göç edememiş hücreler alınmış. d. Alınan hücrelerdeki ribozimler çıkartılmış ve yeniden daha zor şartlar altında test edilmiş. e. Bu ribozim sekansları kullanılarak databazlı araştırmalarda istenen genler saptanmıştır (10). siRNA ve Ribozim Kütüphanelerinin Karşılaştırılması Son yıllarda RNAi, gen baskılanması için güçlü bir araç olarak dikkatleri üstüne çekmiştir (10). C. elegans hücresine dubleks RNA’nın verilmesi sonucunda ilk gen baskılanması ortaya çıktıktan sonra, bitkilerde, D. melanogaster, protozoa ve memeli türlerindeki varlığı saptanmıştır. RNAi mekanizmasında, ekzogenik dubleks RNA’lar 21-23 nükleotidlik siRNA oluştuktan sonra RISC kompleks ile ilişkiye girer. siRNA – RISC kompleksi, sekansa spesifik olarak hedef mRNA’yı keser. Bu reaksiyon, ribozimler tarafından hedef mRNA’nın kesimine benzemektedir. RNAi ‘nin potansiyel gücü, bilimsel kominitelere, genom analizleri ve gen işleyişleri için işe yarar bir araç olarak bakma cesaretini vermiştir. siRNA ifade vektörlerini ve kütüphanelerini kullanarak memeli genomunun karşılaştırmalı sistemik analizlerini yapılmıştır. siRNA kütüphaneleri ile, TRAIL ile indüklenmiş apoptozis, P53‘ e bağlı üremenin tutuklanması ve fosfadilinositol 3 – kinaz (P13)yol izlerinde yeni komponentler identifiye edilmiştir (10). Etkinliği ve Hedef Spesifitesi Ribozim ve siRNA teknolojileri arasındaki en büyük farklılık, siRNA’lar endogenik proteinler ile iş birliği içindedir (10). Halbuki ribozimlerin aktivitesi hücresel faktörlere bağlı değildir. Bu yüzden, siRNA’lar birçok hücresel enzimi kullanır örneğin helikaz ve RNAaz’lar, hedef mRNA’nın kesiminde görev yaparlar. Bundan dolayı, hedef mRNA’ların baskılanmasında ribozimlerden daha etkili bir araçtır. Her iki teknolojide de, hedef bölgelerin seçimi aktiviteyi belirlese de, daha düzenli bir mRNA’nın yapısı siRNA’dan çok, ribozim aktivitesini daha güçlü etkiler. Buna karşın siRNA’ların baskılayıcı aktivitesi, mRNA’nın düzenli yapısından çok, siRNA ve bir grup endogenik protein arasındaki etkileşime bağlıdır. siRNA’ların en önemli dezavantajı, spesifik olmayan baskılayıcı aktivitesidir. Bu baskılayıcı aktivite interferon üretiminin indüklemesi veya hedef olmayan genlere karşı sekansa spesifik silencing etki anlamına gelmektedir. siRNA’nın bir ipliği (antisens) hedef mRNA’ya komplementer, diğer ipliği (sense) değildir. Sense ve antisense iplikler, hedef olmayan mRNA’nın translasyonunu inhibe edebilir. Hedef olmayan genler üzerindeki etkilerin tahmin edilmesi zor olduğundan, bu konuda ribozimler daha düşük aktiviteye sahip olmalarına rağmen, siRNA’ların bir adım önünde bulunmaktadır. Son yıllarda siRNA alanındaki gelişmeler hız kazanmıştır (10). Örneğin, daha önceleri kullanılan 21 – 23 mer siRNA’ların nanomolar konsantrasyonları yerine günümüzde 27 mer’ lik siRNA’ların pikomolar konsantrasyonları kullanılmaktadır. Bu konsantrasyonun kullanılması, hedef dışındaki etkisini minimize edebilir Ayrıca, siRNA ifade vektörlerini dizayn etmek mümkün; shRNA (short haırpın RNA – sens ve antisens sekansları içermekte, Dicer tarafından shRNA siRNA‘ ya dönüştürülür.)‘ nın sadece sens ipliğinin degrede olacağı vektör düzenlenir ve böylece hedef dışı etkileri minimize edilmiş olur. İnterferon uyarılması, sekansa bağlı olmadan spesifik olmayan etki demektir yani, ekzogenik dubleks RNA tarafından immün yanıtın aktive olması demektir. siRNA’lar bu yanıtı uyarmayabilir. Uzun dubleks RNA 30bp’den büyük olursa bu yanıt oluşmaz. Ayrıca, siRNA ‘nın interferon yanıtını uyardığı ve bu yanıtın oluşmaması için bazı faktörler identifiye edilmiştir. Stem (gövde) bölgesinde bir mutasyonun meydana getirilmesi ile (C→U veya A→G) interferon yanıtı azaltılır. Yalnız bu çözüm dsRNA>100bp olduğu durumlar için geçerlidir. Antisens Teknolojisinin Çözüm Bekleyen Sorunları İlk sorun, genlerin insana verilmesini sağlayacak daha kolay ve etkili yöntemlerin bulunmasıdır. Bir başka sorun ise, nakledilen genin hastanın genetik materyalinin hedeflenen bölgesine yerleşmesini sağlamak ve böylece olası bir kanser ya da başka bir düzensizlik riskini ortadan kaldırmaktır (11). Bu konudaki başka bir sorun da, yerleştirilen yeni genin vücudun normal fizyolojik sinyalleriyle etkin bir biçimde kontrolünün sağlanmasıdır. Örneğin insülin, doğru zamanda ve doğru miktarda üretilmediği zaman, hastaya yarar yerine zarar getirecektir. Şu ana kadar yapılan çalışmalar sonrası iyi sonuçlar alınabilmiş fakat kalıcı tedavi çoğu zaman başarılı olamamıştır (11). Bunun bir nedeni, vektörlerin taşıdıkları genin uzun süreli ekspresyonuna izin vermeyişleri, diğeri ise denemelerde etkinlikten çok güvenliğin ön plana çıkmasıdır. Kanser tedavisi için antisens oligonükleotidleri major kaynak olarak görmeden önce, iki temel zorluğu çözmek gerekmektedir. İlaç verilmesinde en çok aranan özellik basitliktir (12). Oligonükleotidin hücresel alınımı sınırlı ve hücre tipleri arasında varyasyonlar göstermektedir. Örneğin, normal lenfositlerin antisens nükleotidleri çok zayıf aldığı gözlemlenmiştir. Lipozomal taşıyıcılarında içinde bulunduğu çeşitli formulasyonlar sonuçlarına bakılmaksızın denenmiştir. Antisens oligonükleotidlerin direk injeksiyonu en yüksek tümör konsantrasyonlarında verilir fakat sistemik tümör tedavisi için kullanımı limitlidir. Gut epitel hücreleri, antisens oligonükleotidleri çok iyi bir şekilde almaktadır, bu yüzden oral formulasyonu mümkündür ve uygulamalar arasında en çok umut veren olabilir. İkinci çözülmeyen konu, hedef onkogen zaman zaman mı aktif oluyor yoksa, bir tümör hücresi olarak mı kalıyor? Tümör hücreleri bazen hareketsiz kalabiliyor ve büyüme aktivitesi, antisens oligonükleotidin verilmesi ile eş zamanlı olmayabiliyor (12). Şu anki duruma göre, önümüzdeki yıllarda gen tedavisindeki eğilim, genleri istenilen hücrelere en etkin biçimde taşıyabilecek vektörlerin dizayn edilmesi yolunda olacak gibi görünüyor. O zaman, gen tedavisinin daha başarılı sonuçlar vereceği söylenebilir. Kaynaklar 1. IDT Tutorial. 2005. Antisense Technologies, 1-12. 2. Kurreck, J. 2003. Antisense Technologies improvement through novel chemical modifications. Eur. J. Biochem, 270: 1628-1644 3. Uprichard, S. L. 2005. The therapeutic potential of RNA interference. FEBS Letters, 579: 5996-6007. 4. Aigner, A. 2006. Gene silencing through RNA interference (RNAi) in vivo: Strategies based on the direct applications of siRNAs. Journal of Bıotechnology, 124 (1): 12-25. 5. Dorsett, Y and Tuschl, T. siRNAs:2005. Applications in Functional Genomıcs and Potential as Therapeutics. Nature Biotechnology, 40-51. 6. Rychahou, G. P., Jackson, N. L., Farrow, J. B and Evers, M.B. 2006. RNA interference: Mechnanisms of action and therapeutic consideration. Surgery ; 140: 719-25. 7. Matzke, A.M and Birchler, J.A. 2005. RNAi – Mediated Pathways in the Nucleus. Nature Reviews Genetics, 6: 24-35. 8. Hammond, S. M. 2006. MicroRNAs as oncogenes. Current Opinion in Genetics and Development , 16:4-9. 9. Wienholds, E., Plasterk, H.A R.2005. MicroRNA function in animal development. FEBS Letters, 579: 5911-5922. 10. Akashi, H., Matsumoto, S. and Taira, K. 2005. Gene Dıscovery By Rıbozyme and siRNA Libraries. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6: 413-422. 11. Yaşar, Ü. 2006. Gen Tedavisi; Hastalıkların biyolojik temeli III. www.medinfo.hacetttepe.edu.tr/ders. 12. Cunnıngham, C.C. 2002. New modalities in oncology: antisense oligonucleotides. BUMC Proceedings, 15: 125-128.   PDF KAYNAK: documents/tipbil14_3_11.pdf

http://www.biyologlar.com/antisens-teknolojileri-hakkinda-bilgi

Duygusal Bağımlılıklar

Duygusal Bağımlılıklar

Bağımlılık deyince aklımıza genelde madde bağımlılığı gelir. Uyuşturucu, sigara, alkol hatta kafein ve ya yemek yemek…İnsan bedenini ve ruhunu esir alan bu bağımlılıklar bir nebze daha kolay teşhis edilebilir, kişinin gayreti ve kararlılığı ile ve çevresinin desteği ile yol yakınken üstesinden gelinebilir. Ya madde bağımlılıklarının da asıl sebebi olan duygusal bağımlılıklar? Çocukken yaşına göre uygun sorumluluk ve özgürlük verilmemiş çocuklarda anneye bağımlılıkla başlar bu süreç.  Annesi olmadan hiçbir şeyi tek başına yapamaz çocuk. Daha doğrusu yapmak istemez. Korkar. Tek başına yemek yiyebileceği yaşa geldiği halde hala anne yediriyorsa, duşunu tek başına yapacakken anne yaptırıyorsa, tek başına, kendi yatağında yatmayı bilmem kaç yaşına kadar öğrenemediyse, okul çağında annenin desteği tüm ödevlerini birlikte yapmaya kadar varıyorsa gerisini siz hesap edin.Yaşından büyük sorumlulukla boğuşmak zorunda kalan, yeterince desteklenmeyen ve yönlendirilmeyen çocuklar da aradıkları desteği arkadaş çevresinden ya da karşı cinsten bulma umuduyla onlara bağımlı olur. Sevildiğini, önemsendiğini, işe yaradığını, takdir edildiğini hissetmek istemek de bağımlı olmayı tetikleyen duygusal uyuşturuculardır.Bu duyguların verdiği haz ruha kısa süreli geçici bir mutluluk verir. Ve kişi doğal olarak, bu mutluluğu tekrar yaşamak ister. Bunun için ego karşısındakileri tatmin etmesini sağlayacak maskeler takmasını telkin eder. Bir elinde de o yaşadığı geçici mutluluğu gösterir kişiye. O mutluluğu almak istiyorsa egonun dediklerini yapmalıdır. Bu süreç böyle devam eder. Egonun telkinleri, anlık mutluluklar için takılan maskeler, verilen tavizler, entrikalar, oyunlar, elde edilen kısa süreli ağrı kesici mutluluklar, sonra pişmanlıklar, çelişkiler, mutsuzluklar ve sonuç bağımlılık.Bu durumun madde bağımlılığından bir farkı yoktur. Madde bağımlılığında alınan maddenin ardından kısa süreli bir mutluluk ve sonra daha fazla duygusal çalkantılar, mutsuzluk, depresyon yok mu? Kişi her dozdan sonra daha çok dibe vurur ve bedenin, ruhun o kısa süreli mutluluğu hissetmesi için her seferinde daha fazla maddeye ihtiyaç duyar. Beden artık maddenin esiri olur. Duygusal bağımlılıkta da kısa süreli mutluluklar, asıl sorun çözülmediği için  gittikçe daha kısa süre etkili olur. Ruh çırpınır durur. Çünkü kodlarına, yaratılışına aykırı bir durumun içinde huzurlu, sağlıklı ve dengeli olabilmesi mümkün değildir.Duygusal bağımlılıklar en çok özel ilişkide zorlar insanları. Çünkü mesafelerin en az olduğu,  paylaşımın ve beklentilerin en fazla olduğu ilişkilerdir özel ilişkiler. Birbirini olduğu gibi kabullenmek zordur. Çocuğumuzu ya da ailemizi olduğu gibi kabullenmek daha kolay gelir bize doğal olarak.  Ama özel ilişkide tatmin olmayınca “bitmeli mi, devam mı etmeli” ikilemini yaşarız ve bu çelişki ilişkiyi kontrol altında tutma bağımlılığına dönüşebilir. Ya da “ya biterse” korkusu bizi ne olursa olsun ilişkinin içinde kalma bağımlılığına iter.Bağımlılık varsa doğallık kaybolur. Maskeler piyasaya çıkar ve o maskeleri taşımak yorucudur. Her tartışmanın ardından birbirine çekilerek barışır çiftler ve kısa süreli bir anestezi etkisine girerler. Sorunun kaynağı keşfedilip çözülmezse, ağrı kesiciyle geçiştirilmiş diş ağrısı gibi, kısa bir süre sonra sorunlar yine ceee diyerek hortlarlar. Yine mutsuzluk, huzursuzluk. “Hani ne bir arada ne ayrı yapamıyoruz” derler ya, bu bağımlı çiftlerin kendini tanımlamasıdır.Bağımlı ilişkilerin kaderi uzun ve yorucu bir yıpranma ve yıpratma sürecidir. Çözümsüzlüktür. Uzaklaşmaktır,. Bitiştir. Fakat karşılıklı sağduyu ile sorunların çözülmesi, ortak bir yol belirlenmesi, karşılıklı saygı  ve sevginin pekiştirilmesi gibi aydınlık bir yol tercih edilirse; sonuç bağımlılığın gerçek sevgiye dönüşmesiyle tarafların cenneti olur.Tercih kişilerindir. Her zaman ve her şeyde olduğu gibi.http://indigodergisi.com

http://www.biyologlar.com/duygusal-bagimliliklar

BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI

Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara metabolizma, primer metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir.

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisinin-konusu-ve-dallari-2

Güne yorgun başlıyorsanız sebebi Fibromiyalji olabilir!

Güne yorgun başlıyorsanız sebebi Fibromiyalji olabilir!

Güne neden yorgun başlıyorsunuz? İstanbul Özel Medipol Mega Hastanesi Fizik Tedavi Rehabilitasyon  ve Algoloji Uzmanı Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe, fibromiyalji hastalığı ve tedavi yöntemleri hakkında şu bilgileri veriyor...   Orta yaştaki kadınlarda daha sık görülüyor! Sıklıkla kadınlarda görülen Fibromiyalji hastalığı; yaygın vücut ağrısı, hassasiyet ve yorgunlukla karakterize bir klinik tablo olduğundan söz eden Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe, kadınların çoğu zaman uyku bozukluğu, kabızlık, adet düzensizliği, baş ağrısı, hafıza ve dikkat problemleri, kol ve bacaklarda şişme, uyuşma ve karıncalanma hissi gibi belirtilerle karşılaştığını dile getiriyor.     3 aydan uzun süren şikayetlere dikkat! Fibromiyaljiye özgü bir laboratuvar testi olmadığına dikkat çeken Göktepe, fibromiyalji tanısının üç aydan uzun süre yukarıdaki şikayetlerin varlığı ve ağrıları açıklayacak başka bir hastalığın olmaması ile konacağını söylüyor.   Fibromiyalji ağrılarını neler tetikler? Algoloji uzmanı Göktepe, fibromiyalji ağrılarını nelerin tetikleyebileceği konusunda şunları söylüyor: "Ağrıları tetikleyen etkenlerin başında duygusal stresler gelir. Bunun yanı sıra hava değişiklikleri, ağır iş yapma, enfeksiyonlar, allerjiler, aşırı efor harcama ile osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas ve iskelet hastalıkları da ağrıları tetikleyebilir."   Tedavi yaşam kalitenizi yükseltir! Fibromiyalji sendromunun ilerleyici olmadığı ve uzun dönemde bu hastalıktan dolayı yaşam süresinin etkilenmediği belirten Göktepe, öncelikle hastanın eğitiminin önemli olduğunu söylüyor ve ekliyor: "Fibromiyalji öldüren ya da sakat bırakan bir hastalık olmayıp daha çok hayat kalitesini bozması nedeniyle önem taşır. Sürekli ağrılı ve yorgun olmak kişinin kendisi ve çevresi için çekilmez bir durum yaratır. Hastalığın ne olduğu ve ne olmadığı, tedavi seçenekleri ve hastanın kendisinin neler yapabileceği konusunda eğitim verilmesi önemlidir."    Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe, aşağıdaki tedavi yöntemleriyle birlikte Fibromiyalji hastalığının kesin tedavisi olmadığını; ancak uygulanan tedavi yöntemleri ile hastaların ağrıyı daha az algılamalarını ve yaşam kalitelerini yükseltebileceklerini dile getiriyoer.   -İlaçlar: Ağrı kesici ve kas gevşetici ilaçlar, antidepresanlar ve nöropatik ağrı ilaçları kullanılabilmektedir. -Fizik tedavi ve rehabilitasyon -Manipülasyon: Ağrısız, ilaçsız iğne tedavisidir.  -Kuru iğne -Stres tedavisi ve gevşeme -Düzenli uyku -Aktivite ve istirahati dengeleyecek bir hayat tarzı -Egzersiz (yüzme, yürüme ve aerobik egzersizler) -Dengeli ve sağlıklı beslenme   Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe Hakkında   Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe Koşuyolu’nda bulunan Özel İstanbul Medipol Hastanesinde Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon uzmanı, Algoloji uzmanı olarak çalışmaktadır. Mesleki ilgi alanları manipülasyon, proloterapi, PRP ve snipal enjeksiyonlar ile ortopedik ve nörolojik rehabilitasyondur.   Samsun doğumlu olan Dr. Göktepe 1990 yılında GATA Tıp Fakültesinden mezun olmuş, 1996 yılında Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ihtisasını tamamlamıştır. Üç yıl Erzincan Askeri Hastanesinde uzman olarak çalıştıktan sonra 1999 yılında Ankara GATA’da yardımcı doçent olmuştur. 2003-2005 yılları arasında ABD-Houston’da bulunan BaylorCollege of Medicine’de İleri Rehabilitasyon Araştırmaları eğitimi almıştır. 2005 yılında doçent, 2011 yılında profesör olan Dr. Göktepe evli ve iki çocuk babasıdır.   Prof. Dr. Ahmet Salim Göktepe 2013 yılında İstanbul’a taşınmasından önceki son 14 yılını Ankara GATA TSK Rehabilitasyon ve Bakım Merkezinin Omurilik Hasarı kliniği ile Ampute ve Ortopedik Rehabilitasyon kliniklerinin sorumlusu olarak geçirmiştir. Ayrıca Algoloji uzmanı olan Dr. Göktepe’nin 70’in üzerinde bilimsel yayını bulunmakta olup çok sayıda kongrelerde sunulmuş bildirileri, kongre ve sempozyum konuşmaları, kurs eğitmenlikleri ve kitap bölüm yazarlıkları ile yayınlarına yapılmış çok sayıda atıf mevcuttur. http://www.medical-tribune.com.tr

http://www.biyologlar.com/gune-yorgun-basliyorsaniz-sebebi-fibromiyalji-olabilir

Sigara Sarı Nokta Hastalığını tetikliyor

Sigara Sarı Nokta Hastalığını tetikliyor

Sigara Sarı Nokta Hastalığını tetikliyorHalk arasında sarı nokta denen, tıbbi adı ”makula dejenerasyonu” olan sarı nokta hastalığı, özellikle 50 yaşından sonra görülüyor. Sigara tüketimi ise sarı nokta hastalığının gelişimini ve ilerlemesini tetikliyor. Dünyagöz Altunizade’den Prof. Dr. Hamdi Er, sarı nokta hastalığında sigara kullanımının göz sağlığına etkilerini paylaşarak, sigaranın zararlarına dikkat çekiyor. Yediklerimizden içtiklerimize, soluduğumuz havadan yaşadığımız atmosfere kadar pek çok etken göz sağlığımızı tehdit ediyor. 50 yaşından sonra ortaya çıkan sarı nokta hastalığında ise sigara kullanımı hastalığın oluşumunda ciddi bir risk oluşturuyor. Dünyagöz Altunizade’den Prof. Dr. Hamdi Er genetik miras ve genleri kompleman faktörü içeren kişilerin sigara kullanmaması gerektiğini belirterek, sigaranın sarı nokta hastalığı riskini 2-4 kat artırdığını söylüyor. Sigara retinayı koruyan antioksidanları azaltıyorDünyada yaklaşık 30 milyon kişinin sarı nokta hastası olduğu tahmin ediliyor. Son yıllarda hastalığın görülme sıklığında artış olduğunu belirten Prof. Dr. Hamdi Er, “Her sene sarı nokta hasta sayısının ciddi anlamda arttığını görüyoruz. Cisimleri, çizgileri eğri ve kırık görme, görme kalitesinde bozulma ve renk görmede bozukluk gibi etkileri olan bu hastalık, ilerleyen aşamalarda görme kaybına da neden olabiliyor.” Sarı nokta hastalığında sigara kullanımının büyük bir etken olduğunu belirten Prof. Dr. Hamdi Er, sigaranın retinayı koruyan önemli bir antioksidan olan lutein’in emilimini azalttığını, sigara kullanımında hatta sigara içilen ortamlarda bile bulunmanın lutein düzeyini düşürdüğünü böylelikle hastalığın riskinin arttığının altını çiziyor.   Sigarayı bırakmak hastalık riskini azaltıyor Sigarayı bırakmanın sarı nokta hastalığına yakalanma riskini önemli ölçüde azalttığını belirten Prof. Dr. Hamdi Er, sigarayı bırakan kişilerin belli bir süre sonra sigara kullanmayanlarla aynı düzeye geldiğini ve hastalığın gelişme riskini azalttığını ifade ediyor.  İki tip sarı nokta hastalığı bulunuyor Sarı nokta hastalığının yaşam kalitesini düşürerek kişiyi sosyal yaşantıdan uzaklaştırabileceğini belirten Prof. Dr. Hamdi Er hastalığın kuru ve yaş olmak üzere iki tipi olduğunu söylüyor.  Hastaların yüzde 10’unu oluşturan yaş tipinin görme kaybının yüzde 90’ına neden olduğunu belirten Prof. Dr. Hamdi Er hastalığın daha yavaş ilerleyen kuru tipinin henüz bilinen tam bir tedavisi olmadığını söylerken, vitamin, mineral, lutelin, balık yağı ve antioksidanların hastalığın ilerlemesini azaltma da ciddi etkileri olduğunun altını çiziyor.  Hastalığının yaş tipinde ise göz içine yapılan enjeksiyon tedavilerinin uygulandığını ve yakın takibinin öneminin altını çizen Prof. Dr. Hamdi Er “Yeni damar oluşumunu tetikleyen nedenleri uzun süre baskılamak için ayda bir enjeksiyonu tekrarlamak gerekiyor. Hastalığın nüks etme riski olduğu için yakın takip oldukça önemli. “ diyor. Sınırlı vakalarda fotodinamik tedavi yöntemine de başvurduklarını belirten Prof. Dr. Hamdi Er, fotodinamik tedavinin ilaçla birlikte yapılan bir lazer tedavisi olduğunu ve amacın hastalık nedeniyle yeni oluşan damarları tıkamak olduğunu sözlerine ekliyor. http://www.medical-tribune.com.tr

http://www.biyologlar.com/sigara-sari-nokta-hastaligini-tetikliyor

Kanser tedavisinde immün yanıtı <b class=red>tetikleyen</b> yeni bir aşı!

Kanser tedavisinde immün yanıtı tetikleyen yeni bir aşı!

Gene Therapy dergisinin yeni sayısında yayımlanan bir araştırmaya göre, hücreler ve vücudun bağışıklık sistemi arasındaki iletişimden sorumlu belirli bir protein ve reseptör üreten tümörleri hedefleyen bir aşının, kanserle savaşmak için immün yanıtı başlatabileceği ileri sürüldü. Son yıllarda çok sayıda antitümör aşısı, tedavi başarısını iyileştirmek için, tümör antijenlerine karşı immün yanıta neden olmada umut vaat ediyor.Cincinnati Kanser Merkezi ve UC Kanser Enstitüsü’nden araştırmacılar, hücreler ve vücudun bağışıklık sistemi arasındaki iletişimden sorumlu belirli bir protein ve reseptör üreten tümörleri hedefleyen bir aşının, kanserle savaşta immün yanıtı başlatabileceğini ve kanser tedavisinde önemli bir gelişme sağlayabileceğini ileri sürdüler.Çalışmadan elde edilen verilerin antitümör aşılarının tümör antijenlerine karşı immün yanıtı tetikleme konusunda yeni bilgiler sunduğunu söyleyen Enstitünün Kapsamlı Akciğer Kanser Programı yöneticisi ve çalışmanın baş yazarı Prof. Dr. John Morris,“Yakın zamanda, insanlardaki İnterlökin-15 (IL-15), cilt kanserinin bir tipi olan melanomlu hastalar ve renal kanser hastalarının tedavisi için klinik çalışmalara girdi. Bu çalışmada, IL-15 ve IL-15R-alfa olarak adlandırılan IL-15’in hücre yüzey reseptörünü üretentümörleri hedefleyen bir aşılamanın etkililiğini ve tümör antijenlerine karşı immün yanıtı regüle etme ve artırma yeteneklerini inceledik. Hem IL-15 hem de reseptörü IL-15R?’nin varlığının, hücre-yüzey proteininin üretimini ve IL-15’in salınmasını artırdığını ve dolayısıyla tümör hücrelerini çoğalmaktan alı koyduğunu gösterdik” diyor.Araştırmacılar, meme (TS/A) ve prostat (TRAMP-C2) kanser hücrelerini hedeflemek için bütün bir hücre aşısı geliştirmek amacıyla, IL-15 kullandı. Sonuçlar, aşı verildikten sonra tümör hücrelerinin büyümeyi durdurduğunu ve bu faydalı etkilerin aşı hücreleri tarafından IL-15R ortaklaşa üretildiği zaman daha fazla arttığını gösterdi.IL-15 ve IL-15 Rüreten modifiye tümör hücreleriyle aşılamanın hayvan modellerinde tümör büyümesini yavaşlattığını ve sağkalımı artırdığını söyleyen Prof. Dr. Morris, şu bilgileri paylaşıyor: “Dahası, immün yanıtı kontrol eden hücreler (CD8+ T-hücreleri ve NK hücreleri) bu tümörlerde, gerçek bir immün yanıt kanıtı gösterdi. IL-15, immün yanıtı artırabilen, güçlü bir pro-inflamatuar proteindir.Bulgularımız, tümör hücrelerini IL-15 ve IL-15R üretmek için genetik olarak değiştirmenin bu tümör hücrelerinde bulunan tümör antijenlerine karşı immün yanıta neden olduğu ve immün yanıtı artırdığını ve bu antijenleri hedefleyen bir aşı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.Ek olarak, bu IL-15 ve IL-15R üreten genetik olarak modifiye tümör hücrelerinin anti-kanser yanıtlarına neden olup olmadığını belirlemek için insanlardaki kanser klinik çalışmalarında bir aşıyı araştırmaya başlamak için gerekli kanıtı sağlamaktadır.”Kaynak: Vaccination with tumor cells expressing IL-15 and IL-15R? İnhibits murine breast and prostate cancer. J C Morris, C A Ramlogan-Steel, P Yu, B A Black, P Mannan, J P Allison, T A Waldmann, J C Steel. Gene Therapy, 2014; DOI: 10.1038/gt.2014.10Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilmektedir:http://www.nature.com/gt/journal/v21/n4/full/gt201410a.htmlAbstract A number of antitumor vaccines have recently shown promise in upregulating immune responses against tumor antigens and improving patient survival. In this study, we examine the effectiveness of vaccination using interleukin (IL)-15-expressing tumor cells and also examine their ability to upregulate immune responses to tumor antigens. We demonstrated that the coexpression of IL-15 with its receptor, IL-15Rα, increased the cell-surface expression and secretion of IL-15. We show that a gene transfer approach using recombinant adenovirus to express IL-15 and IL-15Rα in murine TRAMP-C2 prostate or TS/A breast tumors induced antitumor immune responses. From this, we developed a vaccine platform, consisting of TRAMP-C2 prostate cancer cells or TS/A breast cancer cells coexpressing IL-15 and IL-15Rα that inhibited tumor formation when mice were challenged with tumor. Inhibition of tumor growth led to improved survival when compared with animals receiving cells expressing IL-15 alone or unmodified tumor cells. Animals vaccinated with tumor cells coexpressing IL-15 and IL-15Rα showed greater tumor infiltration with CD8+ T and natural killer (NK) cells, as well as increased antitumor CD8+ T-cell responses. Vaccination with IL-15/IL-15Rα-modified TS/A breast cancer cells provided a survival advantage to mice challenged with unrelated murine TUBO breast cancer cells, indicating the potential for allogeneic IL-15/IL-15Rα-expressing vaccines.http://www.medikalakademi.com.tr

http://www.biyologlar.com/kanser-tedavisinde-immun-yaniti-tetikleyen-yeni-bir-asi

BÖBREK ÜSTÜ BEZLERİ VE HORMONLARI

BÖBREK ÜSTÜ BEZLERİ VE HORMONLARI

Böbreküstü Bezinin Görevleri Böbreküstü bezleri nelerdir, nerede bulunur? Böbreküstü bezlerinin salgıladığı hormonlar nelerdir, ne işe yarar, görevleri. Böbreküstü bezleri, adından anlaşılacağı gibi böbreklerin üstünde yer alır. Kabuk ve öz diye iki bölümde incelenirler. Kabuk bölgesinden “kortizol” hormonu salgılanır. Bu hormon aminoasitlerden glikoz sentezini uyarır. Kana yeterli kortizol salgılanmazsa deride renk maddelerinin sayısı artar ve garip bir kahverengileşme görülür. Buna “Addison” hastalığı denir. Bu hastalarda iştahsızlık, halsizlik ve kaslarda zayıflama görülür. Böbreküstü bezlerinin öz bölgesinden “adrenalin” hormonu salgılanır. Adrenalin; kan damarlarını daraltır, yürek atışını hızlandırır, karaciğerde glikojenin glikoza hidrolizini hızlandırır. Adrenalinin karaciğerde glikojenin glikoza parçalanmasını hızlandırması, kanda glikoz miktarının sabit tutulmasında önemli rol oynar. BÖBREK ÜSTÜ BEZLERİ ...Böbreklerin üst kısımlarına yapışmış olarak bulunan sarımtrak renkli olan iki bezdir.Diğer endokrin bezlerde olduğu gibi kan damarı bakımından zengin olan bu bezlerin böbreklerle doğrudan bir ilişkisi yoktur. ...Adrenal bezler(böbrek üstü bezleri) ,yapısı ve salgıladığı hormonları farklı olan 2 tabakadan meydana gelir. ...Adrenal bezlerin pembemsi görünümündeki dış kısmına kabuk(adrenal korteks) iç kısmına ise öz bölgesi(adrenal medulla) denir. ...Korteks hormonlarının az salgılanması durumunda kandaki ACTH miktarı artar.Bu durumda deri tunç rengini alır,kan basıncı azalır,iştahsızlık artar,kaslarda zayıflama ve genel halsizlik görülür.Sodyum ve klorun dışarı atılması artarken vücut sıvısında potasyum miktarı artar.(Addison hastalığı) ...Bu bezlerin kabuk kısmından hormon salgılanması hipofizin ön lobundan salgılanan ACTH hormonu ile düzenlenir. ...Böbrek üstü bezinin kabuk bölgesinden salgılanan hormonlar şunlardır: a.)Kortizol: ...Organizmada karbonhidrat ve protein metabolizmasını düzenler. ...Protein ve yağların glikozlara dönüşümünü hızlandırır. ...Bu sayede kandaki şeker oranının yükselmesini sağlar. ...Tedavi amaçlı olarak iltihaplanmalarda,alerji ve romatizma hastalıklarında kullanılır. ...Karaciğerde glikojen sentezini hızlandırır. b.)Aldosteron: ...Bu hormon böbrekteki idrar tüpçüklerinden ,sodyum ve klor iyonlarının geri emilmesini sağlar. ...Bu yolla kan ve hücre dışı sıvıların iyon derişimini düzenlemeye yardımcı olur. ...Fazla salgılanırsa kan basıncı yükselir ve doku sıvısının miktarı artar.Hormonun üretilememesi ölüme neden olur. Deniz suyu yutmuş bir insanda aldosteron miktarı azalır. c.)Adrenal eşey hormonları: ...Hem erkek hem de dişilerde böbrek üstü bezlerinin kabuk kısmından az miktarda eşeysel hormon salgılanır. ...Erkek çocuklarda ergenlikten önce fazla salgılanırsa çocuk normal zamanından önce ergenliğe girer. ...Dişilerde fazla çalışırsa sakal çıkar,ses kalınlaşır ve erkeğe ait özellikler oluşabilir. ...Adrenal eşey hormonlarının fazla salgılanması durumunda erkek çocuklarda ses kalınlaşması ve kas gelişmesi ile kıllanma görülür. ...Böbrek üstü bezinin öz bölgesinden salgılanan hormonlar şunlardır: ...Buradan salgılanan hormonlar metabolizmanın hızlanmasını sağlayan sempatik sinirlerin öz bölgesini uyarmasıyla salgılanırlar: Adrenalin (epinefrin): ...Heyecanlanma,korkma,öfkelenme,üzüntü hallerinde ve bazı ilaçların alınması durumunda kandaki miktarı artar. ...Bu durumda adrenalin etkisiyle kandaki şeker miktarı ve kan basıncı ve kan dolaşımı yükselir,hücrelerde enerji üretimi artar,sindirim yavaşlar. ...Kalp atışı hızlanır,damarlar genişler ve göz bebekleri büyür. ...Beyne daha fazla kan gider ve kanın pıhtılaşma zamanı kısalır.Yorgunluğa karşı direnç artar. ...Adrenalin hormonu, duran kalbin yeniden çalışmasında ve kan basıncının yükselmesinde kullanılır. ...Adrenalin hormonu etkisiyle derideki kılcal damarlar ise daralır.Korkunca derimizin sararmasının nedeni budur. ...Heyecan ve korku sırasında öncelikle hipotalamus uyarılır.Hipotalamus ürettiği düzenleyici faktörlerle (RF) hipofizi kontrol eder.Hipofiz geri besleme mekanizmasıyla ACTH üretir ve adrenal (böbrek üstü bezini ) kontrol eder.Bu hormon adrenal korteksten adrenalin salgılanmasına yol açar. ...Böbrek üstü bezlerinden salgılanan adrenalin glikojenin glikoza dönüştürülerek kandaki glikoz miktarının artmasına neden olur.Pankreas ise salgıladığı insülin ve glukagon hormonlarıyla kandaki glikoz seviyesini ayarlar.Karaciğer kanda fazla bulunan glikozun glikojene dönüştürerek depolar.Eğer kanda az miktarda glikoz varsa glikojen glikoza dönüştürülür.Sonuç olarak karaciğer,pankreas ve böbrek üstü bezleri kandaki glikoz seviyesini düzenlemede görev alırlar. b.)Noradrenalin (norepinefrin): ...Kılcal damarların kasılmalarını düzenleyerek kan basıncının yükselmesine neden olur.   Memelilerde, böbrek üstü bezleri (adrenal, suprarenal bezler olarak da bilinir) üçgen biçimini andıran iç salgı (endokrin) bezleridir. Anatomik olarak böbreklerin hemen üstlerinde bulunduklarından bu adı almışlardır. Kabuk (korteks) ve öz (medulla) olarak anılan iki ayrı katmandan oluşan bezlerin temel işlevi fizyolojik gerilim (stres) karşısında kortikosteroid (kabuk katmanı) ve katekolamin (öz katman) bireşimleyip kana salgılamaktır. Anatomik olarak, böbrek üstü bezleri, karnın karın zarı arkası (retroperitonal) bölgesinde bulunup, böbreklere göre ön-üst (anterosüperior) konumdadırlar. Bütünüyle yağ dokusuyla çevrelenmişlerdir, ve bu yağ dokusu da böbrek zarı (renal fasiya) ile çevrelenir. Bezlere giden ve bezlerden ayrılan atar ve toplar damar öbekleri her ne kadar kişiden kişiye değişkenlik gösterse de atar damarlar genellikle üçe ayrılır: Üst böbrek üstü atar damarı, (alt diyafram atardamarından ayrılır.) Orta böbrek üstü atar damarı, (karın bölgesi aorttan ayrılır.) Alt böbrek üstü atar damarı (böbrek atardamarından ayrılır.). Bezlerden gelen kanı toplayan damarlar ise birleştiği damar bakımından sağda ve soldaki bezlerde değişiklik gösterir: Sağ böbrek üstü toplar damarı alt ana toplar damara, Sol böbrek üstü toplar damarı ise alt diyafram toplar damarına ya da böbrek toplardamarına bağlanır. Tiroid bezi gibi böbrek üstü bezleri de gram başına en çok kan alan bölgelerdir. Bu da evrimleşmenin doğal bir sonucudur, çünkü bu tür endokrin organlar, bir canlının fizyolojik gerilim karşısında vücut dengesinin (homeostaz) bozulmadan işlevini sürdürebilmesi için çok önemlidir. Tıpkı öbür endokrin bezlerde olduğu gibi, bu bezlerin toplardamarlarında hormonlar çok derişiktir. Tıpta bu durumdan yararlanılarak, bu hormon düzeylerinin dengesizliklerinden kuşkulanıldığı durumlarda böbrek toplardamarındaki hormonların derişimi ölçülüp, bu incelemeler tanı konulmasında yardımcı nitelikte olabilir. İki ayrı katmana ayrılan böbrek üstü bezlerinin bu katmalarında da altkatmanlar söz konusudur: Kabuk bölgesi üç katmandan oluşur. Bunlar dıştan içe sırasıyla: Zona glomerulosa: Latince'de "yumakçık bölgesi" anlamına gelir, ve çoğunlukla aldosteron salgılar. Zona fasciculata: Latince'de "demet bölgesi" anlamına gelir, ve çoğunlukla kortizol salgılar. Zona reticularis: Latince'de "ağ bölgesi" anlamına gelir, ve çoğunlukla seks hormonlarını (dihidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion) salgılar. Bu hormonlar öbeğine androjen denilmektedir. Öz bölge ise, kabuk bölgesinin aksine, tek bölgeden oluşmaktadır, ve burdaki gözelere Kromafin gözeleri denir. Kromafin, Yunanca'da "renke ilgi" anlamına gelir. Böyle adlandırılmasının nedeni, Krom tuzlarıyla boyandığında, bu gözelerin içindeki katekolaminlerin yükseltgenip, çoklu bileşik (polimer) haline dönüşmesi, ve elde edilen bileşiğin kahverengi olmasıdır. Kabuk katmanı ve hormonları Kabuk bölgesi, bezin yaşamsal önem taşıyan katmanıdır. Bu yapıdan hipofiz bezinden salgılanan adenokortikotropik hormon (ACTH) hormonunun etkisiyle başta kortizol olmak üzere çok sayıda hormon salgılanır. Kortizol salgılanma düzeni gün içinde gösterdiği değişiklikler açısından ilginç bir özellik taşır. Gün boyunca değişen derişimlerle kana salgılanan kortizol, akşam sıralarında ve uykuya dalıştan hemen sonraki saatlerde en az düzeydeyken, sabah kalkmadan önceki saatlerde ise en yüksek düzeydedir. Böbreküstü bezlerinden salgılanan öteki kabuk hormonları da kortizole benzer değişiklikler gösterir. Bu değişkenliğin nedeni, hipotalamustaki CRH salgılanmasına bağlı olan ACTH salgılanımının, aydınlık/karanlık döngüsüne ilişkin bilginin retinadan hipotalamusta bulunan çifte çekirdeklere (suprachiasmatic nuclei) iletilmesine bağlı olmasıdır. Ön görülebileceği gibi, koma, körlük ya da sürekli ışığa ya da karanlığa maruz kalma durumlarında bu değişkenlik de ortadan kalkar. Glukokortikoidler   Kortizol Zona Fasciculata bölgesinden salgılanan kortizolun (ana glukokortikoid) çok yönlü etkileri vardır. Tıpkı öbür steroid bileşikleri gibi, kortizol, etkisini erek gözenin çekirdeğine girerek, DNA'nın kalıt yazımından mesajcı RNA'yı bireşimleyerek, ve bundan da yeni protein bireşimleterek gösterir. Yukarıda da açıklandığı gibi Glukokortikoidler yaşamsal önem taşır. Glukokortikoidler etkilerini, şeker üretimi (glukoneojenez), damarların katekolaminlere yanıt vermeleri, yangının ve bağışıklık sisteminin baskılanması ve merkezi sinir sisteminin düzenlenmesi biçiminde gösterir. Glukoneojenezin uyarımı: Kortizolun en önemli etkinliklerinden ikisi glikojen depolanması ve glukoneojenezdir. Genel olarak, kortizol etkileri yıkıma (katabolizma) ağırlık verir. Kortizol, protein, yağ ve karbonhidrat yapım-yıkımını eş güdümlü bir biçimde şeker üretimini arttıracak şekilde düzenler: kaslardaki protein yıkımını arttırıp, yeni protein bireşimlenmesini baskılar, ve böylece karaciğerin şekere dönüştürmesi için serumda amino asit sağlamış olur. Benzer bir biçimde yağ yıkımını da arttırıp, karaciğerin şekere dönüştürmesi için serumda gliserol bileşiğini de sağlar. Son olarak, kortizol, şekerin dokularca kullanımını ve yakılmasını da engelleyip, yağ gözelerinin (adipoz) insüline olan duyarlılığını da azaltır. Tüm bunlardan dolayı, açlık sırasında yaşamda kalabilmek için glukokortikoidler çok önemlidir; beyin kandaki şekerden dolayı işlevini sürdürebilir. Kortizolun olağan düzeyinden düşük olduğu durumlarda kan şekeri düşer (hipoglisemi), ve yüksek olduğu durumlarda da kan şekeri artar (hiperglisemi). Yangıyı baskılayıcı etkileri: Kortizol bunu üç yolla gerçekleştirir: Lipokortinin bireşimlenmesini uyarır. Fosfolipaz A2 enzimini baskılayan lipokortin, bundan dolayı arachidonic asitin zar fosfoyağlardan serbest bırakılmasını önler. Arachidonic asit, yangıyı tetikleyen etmenlerin bireşimlenmesinde kullanılan önemli bir bileşiktir. Bu dolaylı yol ile kortizol, yangıyı baskılar. Kortizol, interlükin 2 (IL-2)'nin üretilmesini ve T lenfositlerinin çoğalmasını engeller. Kortizol mastositlerden histaminin, pıhtı gözelerinden (trombosit) serotonin salgılanmasını baskılar. Bağışıklık sisteminin baskılanması: yukarıda da açıklandığı gibi, kortizol interlükin 2 (IL-2)'nin üretilmesini ve T lenfositlerinin çoğalmasını engeller. Organ nakli gerçekleşmiş olan hastalarda organ reddini önlemek için glukokortikoidler ilaç olarak verilir. Damarların katekolaminlere yanıtını olanaklı kılar: Kortizol kan basıncının olağan değerlerde izlemesi için gereklidir, bunu damarcıklardaki (arteriyol) alfa-1 katekolamin alıcılarının etkinliğini arttırarak yapar. Böylece, kortizol damarcıkların büzülmesinde ve kan basıncının artmasında önemli rol oynar. Kortizol düzeyi olağanın altında olduğunda, hipotansiyon, olağan düzeyinin üstünde seyrettiğinde ise hipertansiyon gerçekleşir. Kemik oluşumunu baskılar: Bunu kemiklerde bulunan 1. tip kollajenin (bağ dokunun yapı maddesi) bireşimlemesini engelleyerek, kemik gözelerinin (osteoblast) çoğalmalarını engelleyerek, ve bağırsaktan kalsiyum emilimini azalatarak gerçekleştirir. Glomerüler süzme hızını (GFR) azaltmak : Kortizol, nefronlardaki getirici damarcıkları genişleterek böbreğe giden kan akışını, ve GFR'yi arttırır. Merkezi sinir sistemine etkisi: Özellikle limbik sistemde olmak üzere, merkezi sinir sisteminde glukokortikoid alıcıları bulunmaktadır. Glukokortikoidler, REM uykusununu azaltır, yavaş-dalgalı uyku evresini arttırır, ve genel olarak uyku zamanını azaltır. Mineralokortikoidler  Aldosteron İnsanlarda en çok bireşimlenen mineralokortikoid Aldosteron'dur. Yalnızca Zona Glomerulosa bölgesinden salgılanan hormon, tıpkı Zona Fasciculata'dan salgılanan kortizol gibi kolesterol molekülünden bireşimlenir, ve bu tepkimeler dizisindeki enzimler aynıdır. Zona Glomerulosa'da ek olarak Aldosteron sentaz adlı enzim bulunduğundan Aldosteron yalnızca bu bölgede bireşimlenir. Ancak, Zona Glomerulosa kortizol üretmez. Bunun nedeni, Zona Glomerulosa'da progesterondan kortizol bireşimlemesini sağlayan 17-alfa-hidroksilaz enziminin bulunmamasıdır. Aldosteron mineralokortikoid özelliği gösteren tek steroid değildir; 11-deoksikortikosteron (DOC) ve kortikosteron bileşikleri de mineralokortikoid kimyasal davranışlarını sergilerler. Bundan dolayı, mineralokortikoid bireşimlenmesindeki tepkiler dizisinde DOC'den sonraki bir aşamada eksiklik olursa (11-beta-hidroksilaz ya da aldosteron sentetaz enzimlerinde eksiklik), mineralokortikoid etkinliğinde bir azalma olmaz. Ancak tepkiler dizinde DOC'den önceki bir aşamada bir aksaklık çıkarsa (21-beta-hidroksilaz eksikliği), o zaman mineralokortikoid etkinliğinde azalma gerçekleşir. Mineralokortikoidler, etkilerini böbreklerin nefron yapısındaki uç borucuklarda (distal tubül) ve toplayıcı kanallarda gösterir: Na+ (sodyum) geri emilimini arttırıp, K+ (potasyum) atılımını ve H+ (proton) atılımını arttırır. Na+ geri emilimini ve K+ atılımını prinsipal gözelerde, H+ atılımını ise alfa-aracık gözelerinde gerçekleştirir. Bu sodyum geri emilimi, ve potasyum ve proton atılımı sonucu göze-dışı (ekstraselüler)hacim artıp, hipertansiyon, potasyum düzeyi düşüklüğü (hipokalemi) ve metabolik alkaloz gerçekleşir. Aldosteron düzeyi düştüğünde ise (örneğin böbreküstü yetmezliğinde) Na+ geri emilimi azalıp, K+ ve H+ atılımı da azalır. Bu durumda ise göze-dışı hacim azalıp, potasyum düzeyi yükselir (hiperkalemi) ve metabolik asidoz oluşur. Her ne kadar kortizolun da mineralokortkoid etkinliği olsa da (kortizol mineralokortikoid alıcılarına aldosteron'la aynı düzeyde ilgiyle bağlanabilir), böbrekte Aldosteron'un etki ettiği erek gözeler (prinsipal gözeler ve alfa-aracık gözeleri), kansıvındaki (plazma) kortizole "aldanmazlar." Bunun nedeni, bu gözelerde 11-beta-hidroksisteroid dihidrojenaz enzimi bulunmasıdır: bu enzim, kortizol'u kortizon'a dönüştürmekte, ve kortizol'un aksine, kortizon'un mineralokortikoid etkinliği yoktur. Bundan dolayı, kortizolun yüksek izlediği durumlarda bile, mineralokortikoid alıcıları bundan etkilenmez. Eşeysel hormonlar (androjenler) Yukarıda da belirtildiği gibi, kabuk bölgesi DHEA ve androstenedion bireşimlemektedir. Erkeklerde, bu bileşikler testiste testesterona dönüştürülmektedir. Erkeklerde, böbreküstü bezlerinin salgıladığı bu androjenlerin önemi azdır, çünkü testesteron testislerde kolesterolden bireşimlenir. Bunun aksine, kadınlarda böbreküstü bezlerinin ürettiği androjenler önemlidir, ve ergenlik çağında koltukaltı ve pubik bölgelerde kılların çıkmasından sorumludur. Öz katman Böbreküstü bezlerinin öz katmanı, özerk sinir sisteminin sempatik bölümünün bir sinir düğümüdür (ganglion). Sinir düğümü öncesi nöronların gövdeleri omuriliğin göğüs bölgesinde bulunmaktadır. Bu nöronların aksonları büyük splanknik sinirden geçerek böbreküstü bezinin öz bölgesine ulaşıp ve kromafin gözelerle sinir bağlanımı yapıp, asetilkolin salgılarlar. Asetilkolin, sinir düğümü sonrasındaki nöronların nikotinik alıcılarını etkinleştirir. Kromafin gözeler bunun üzerine dolaşıma adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) salgılar. Sinir düğümü sonrasındaki nöronların genellikle noradrenalin salgılamalarına karşın, böbreküstü bezlerinin öz bölgesi çoğunlukla (%80) adrenalin, ve ancak %20 oranında noradrenalin salgılar. Bunun nedeni, öz bölgede feniletanolamin-N-metiltransferaz (PNMT) enziminin bulunması, ve bu enzimin sempatik sinir düğümü sonrası nöronlarda bulunmamasıdır (bu enzim noradrenalini adrenaline dönüştüren kimyasal tepkimeyi tetikler). Noradrenalinden adrenalin bireşimlenmesini olanaklı kılan kortizoldur. Kabuk bölgesinde bireşimlenen kortizol bu bölgeden ayrılan toplardamar ile öz bölgeye ulaşır ve bu tepkimeyi tetikler. Hastalıklar Böbreküstü bezlerinin kabuk bölgesinden kaynaklanan düzensizliklerin çoğu belirli bir katmandaki hormonun gereğinden az ya da çok bireşimlenmesinden kaynaklanır (kortizol, aldosteron ya da eşeysel hormonları). Bir hormonun olağan derişiminin altında ya da üstünde üretilip salgılanması kişide belirtilere neden olur, ve aynı zamanda o hormonun kansıvındaki ve idrardaki derişiminin de değişmesine yol açar. Ayrıca bir hormonun derişiminin az ya da çok olması o hormonun geri beslemesini de etkiler, ve yalnız bundan yararlanılarak incelemeler yapılabilir. Cushing Sendromu Cushing Sendromu, glukokortikoidlerin (kortizol hormonunun) olağanın üstünde bir düzeyde olduğu durumlarda ortaya çıkan belirtiler bütünüdür. Cushing Sendromunun alışılmış nitelikleri kilo artması, obezite, kan basıncının artması (hipertansiyon), ve derinin zayıflaması sonucu oluşan çizgilerdir. Conn Sendromu Conn sendromu, daha çok Mineralokortikoid fazlalığı olarak da bilinir. Belirtilerinin çoğu hipokalemiden (potasyum düzeyinin düşük olması) kaynaklanıp yorgunluk, kas güçsüzlüğü, ve kasınçlar olarak ortaya çıkar. Çoğu zaman, erken yaşta çıkan yüksek tansiyon ve bununla birlikte kendiliğinden ortaya çıkan düşük potasyum düzeylerinde bu düzensizlikten kuşkulanılır. Mineralokortikoid fazlalığı, Aldosteron'un (ya da başka bir mineralokortikoidin) özerk bir biçimde üretildiği (renin bu durumda düşük düzeydedir) birincil böbreküstü bezi hastalığından ya da renin düzeyinin yükselmesi (aldosteron salgılanımı arttırır) gibi böbreküstü bezleri dışında bir nedenden de kaynaklanabilir. Bu son duruma örnek olarak, kandolumlu kalp yetmezliği, karında sıvı birikimli siroz, böbrek atar damarı akımında azalma, renin üreten ur örnek verilebilir. Addison Hastalığı Böbreküstü bezlerinin kabuk bölümünün, özbağışıklık (bağışıklık sisteminin vücuttaki dokulara saldırması), verem ya da mantar bulaşımı nedeniyle zarar görmesine bağlıdır. Güçsüzlük, kansızlık, kilo yitimi, mide-bağırsak rahatsızlıkları, kan basıncı düşüklüğü, deride kararma, bazı hastalarda da aşırı sinirlilik ve aşırı duyarlılıkla gelişir. Eskiden ölümle sonuçlanabilirken, günümüzde yapay hormonlarla kesin olarak sağaltılmaktadır. Feokromositom Böbreküstü bezlerinin katekolamin salgılayan öz bölgesindeki Kromafin gözelerinde çıkan urlara feokromositom, ve sempatik sinir sistemi sinir düğümlerinde katekolamin salgılayan gözelerde çıkan urlara ise Paragangliom denilmektedir. Bu urların bulguları ve belirtileri birbirlerine benzedikleri için, çoğu tıbbi yetke bu iki uru birden feokromositom çatısı altında toplar. Buna karşın, bu iki urun ayırt edilmeleri önemlidir, çünkü beklenen gidişleri (prognoz), kötücül olma olasılıkları ve kimi zaman kalıtsal özellikleri ayrı olabilir.

http://www.biyologlar.com/bobrek-ustu-bezleri-ve-hormonlari

BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI

Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara metabolizma, primer metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir.

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisinin-konusu-ve-dallari-1

Evrim Teorisi ile İlgili 5 Soru 5 Yanıt

Charles Darwin’in meşhur “Türlerin Kökeni” isimli yapıtının yayınlanmasının üzerinden bir buçuk yüzyıl geçti. Bu süre içinde evrim kuramı sürekli sorgulandı. Darwin genetik ve moleküler biyoloji konusunda hiçbir şey bilmemesine rağmen modern biyoloji bu büyük bilim adamının şaşırtıcı fikirlerini hep doğruladı. Ne var ki bugün evrim biyolojisinin hâlâ yanıtlayamadığı sorular var. Saygın bilim dergisi New Scientist bunların içinden önemli bulduğu 5 tanesini seçerek, en son bulguların ışığı altında uzmanlardan bunları yanıtlamasını istedi. Aşağıda bu sorulara 5 bilim adamının verdiği yanıtları kısaltılmış şekliyle bulacaksınız. 1.Soru Yaşam nasıl başladı? Bu soruyu Glaskow’daki Scottish Üniversities Çevre Araştırmaları Merkezi’nden Michael Russell yanıtladı. 4 milyar sene önce, nükleer ve yerçekimsel enerji Dünya’nın içini kavururken, dışı asteroid darbeleri altında delik deşik olmuştu. Doğal olarak bu ortamda canlıların yaşaması olası değildi. Her şeye rağmen hayat başladı. Pek çok bilim adamı ”vivosentrik” bir yaklaşımla bu olağanüstü olaya açıklık getirmek istediler. Bu yaklaşımın amacı, bugünün hayat şekillerinden başlayıp, aşama aşama geriye doğru giderek organik yapı malzemelerinin kökenini bulmaktı. Bana kalırsa bu yaklaşım başarısızla sonuçlanmaya mahkumdu, çünkü bu bakış açısı ilk Dünya’nın jeokimyasını dikkate almaz ve yaşamın ortaya çıkış nedenini gözardı eder. Şikago Üniversitesi’nden Stanley Miller ‘ın proteinlerin yapı taşı olarak bilinen amino asitleri yaratmasının üzerinden 50 sene geçti. Metan, hidrojen ve amonyağı, kapalı bir cam gereç içinde ısıtan Miller, daha sonra karışımı elektrik kıvılcımı ile hareketlendirdi. Bu deneysel çalışma, kavurucu bir Dünya’da yaşamın bir yıldırım düşmesi ve morötesi radyasyonla başlamış olabileceğiiddiasını doğrulayan bir kanıt olarak ele alındı. Ancak bugün insanlar proteinlerin ilk başta varolduğuna inanmıyor. Bugün geçerli olan düşünceye göre hayat bir RNA dünyasında başladı. Ve bu dünyada RNA’ların sadece bilgi taşıyıcı olarak değil, ilk denizlerdeki organik bileşimlerden yararlanarak, yaşamın reaksiyonlarını katalize eden ilkel enzimler olarak davrandığı düşünülüyor. Ne var ki okyanusların, hayat için gerekli olan organik molekül konsantrasyonunu sağlamış olma olasılığı çok düşük. Kuramcılar bu soruna çözüm oluşturabilecek değişik düşünceler ortaya atıyor. Bazıları yaşamın kuru bir kara parçasında, -dönemsel olarak buharlaşan bir gölette- başlamış olabileceğini ileri sürerken, başkaları okyanusların donup, gerekli molekül konsantrasyonunun artakalan sıvıda birikmiş olabileceğini ileri sürüyor. Diğer bilim adamları, metabolizmanın bir kil ya da pirit yüzeyinde iki boyutlu başlama olasılığından söz ediyor ve bu iki boyutluluğun lipidlerin hücre zarı olarak kendilerini örgütleyinceye kadar sürdüğüne inanılıyor. İddialar bunlarla sınırlı değil. Uzayın dört bir yanında yaşayan organik moleküller hayatı başlatmış olabilir. Bunlar göktaşlarının üzerinde Dünya’ya inmiş, okyanus yüzeylerinde birikerek, organik reaksiyonların meydana geldiği küçük kesecikler oluşturmuş olabilir. İnandırıcı değil Ben bu kuramların hiçbirini inandırıcı bulmuyorum. Benim görüşüme göre yaşamın kökeni biyolojik değil, jeolojik. Evrim ağacını köklerine doğru irdelemek yerine, kökten başlayarak yukarı doğru çıkmakta fayda var. Bu arada ilk Dünya’nın jeolojik yapısını hesaba katmak gerekiyor. Evrenimizde, yapılar eldeki malzeme ile inşa edilir. Bu süreçte enerji bir düzeyden diğerine geçiş sırasında azalırken, entropi (herhangi bir sistemin evrenle beraber düzensizlik ve etkisizliğe doğru olan eğilimi) çoğalır. Dolayısıyla yaşamın kökenlerini ortaya çıkartma çabalarımızda, ilk Dünya’yı oluşturan malzemenin ve enerjinin yaşam-benzeri bir yapıyı oluşturmak için nasıl biraraya geldiğini sormamız gerekir; hangi termodinamik ve kimyasal reaksiyonların söz konusu olduğunu, atık ve aşırı ısıdan nasıl kurtulduğumuzu öğrenmemiz gerekir. Özetle, yanıt bulmamız gereken soru şu: Kendi kendini düzenleyen elektrokimyasal bir aracın, birkaç milivoltluk bir enerjiyle, redoks reaksiyonlarından yararlanarak, aynı anda çoğalarak ve dışkı atarak nasıl varolduğunu çözmemiz gerekir. Başlangıç noktası İlk Dünya yaşamın başlangıç noktası olarak iki adet saha adayı sunuyor. Biri okyanus sırtlarındaki asidik pınarların içindeki mineral tortul birikimleri; diğeri deniz tabanındaki alkalin sızıntıları. Bu iki tip pınar daha soğuk, karbonik okyanus tabanına sürekli olarak malzeme ve enerji taşır. Ayrıca bu iki ortam da bugün bile canlı organizmaların yaşamasına uygun alanlardır. Ama bana göre pek çok nedene bağlı olarak okyanus sızıntıları yaşamın başlangıç noktası olmaya daha yatkın. Bir kere bu okyanus sızıntıları dayanılabilir bir sıcaklık olan 75 derecedir. Oysa asidik pınarlarda sıcaklık 350 dereceye kadar çıkar ve burada organik moleküller yaşayamaz. Ayrıca alkalin sızıntılar organik moleküllerin eriyebilirliklerine uygundur. Ve alkalin sızıntıların asidik okyanus sularıyla birleştiği noktada daha çok enerji bulunur. Çünkü denizden gelen protonlar, sızıntıdaki elektronları güçlendirir. Sonuçta toplamda ortaya yarım voltluk akım çıkar. Bu da metabolizma için yeterlidir. Yaşam eski alkalin sızıntılarda başladıysa neye benziyor olabilir? Bana kalırsa bu ilk şekil hareketsiz demir sülfid bölmeleri şeklindeydi. Bunlar yarı geçirgen, yarı iletken olmakla birlikte, reaksiyonları katalize edebilecek özellikteydi. Ayrıca demir sülfid zarlar organik zarların öncüsü, atası olabilir. Daha da önemlisi bunlar moleküler yapı bloklarını biraya getirmiş olabilir. Dolayısıyla yaşamın kimyasal reaksiyonlarının olması için ideal bir ortam oluşturuyordu. Bu demir sülfid bölmelerinin içinde hidrojen, amonyak ve siyanür kaynayıp durur. Bunların birarada reaksiyona girmesi için gerekli olan enerji, derece derece değişen elektronlardan sağlanır. Sonuçta şeker, ribonükleik asitler ve amino asitler oluşur. Eğer demir sülfid bölmeler Dünya’da hayatı başlatacak yapı taşlarının biraya gelmesi için yeterli ortamı sağladıysa, evrendeki herhangi bir gezegende nemli, kayalık ve güneşin aydınlattığı ortamlarda aynı rolü oynamıştır. Dolayısıyla sıvı suyun bulunduğu her yerde hayat oluşabilir. 2. Soru Mutasyonlar evrimi nasıl gerçekleştirdi? Bu soruyu University College London’dan Andrew Pomiankowski yanıtladı. Genetik mutasyonlar evrimin hammaddesidir. Ama hangi tip mutasyonların önemli olduğunu belirtmek gerekir. Eskiden beri biyologlar genlerdeki değişiklikler üzerinde durmayı seçim eder. Bu da protein kodlarının DNA dizilimidir. Son yıllarda kabul gören görüş şudur: Mutasyon sonucunda, amino asit dizilimi biraz değişik proteinler oluşur. Proteinler organizmaya hayatta kalma avantajı sağlar. Ne var ki pek çok gen diziliminin değişimi milyonlarca senede ama gerçekleşir. Bu yavaşlıkta seyreden bir değişim, morfolojik ve davranışsal evrimi yaratmış olabilir mi? Ben ve benim gibi gelişim biyologları en son yıllarda buna alternatif oluşturan bir görüş ortaya attı. Bu görüşe göre evrim konusunda en önemli rolü oynayan unsur, DNA’nın gen ifadesini düzenleyen bölgesindeki mutasyonlardır. Aykırı yollar var Son 10 senede bu konuda gerçekleştirilen en önemli keşif, değişik hayvan grupları arasındaki ortak gelişim genetik yollarıdır. Klasik örnek ”Hox” genleridir. Hox genleri sorumludur. Bunlar ilkin meyve sineklerinde keşfedildi. Ama balıklarda, kurbağalarda ve insanlarda da aynı gen bulundu. Bu organizmalarda vücut şekli değişik olmakla birlikte, Hox geninin dizilimi birbirinin aynısıdır. Daha da önemlisi, Hox genlerinin uzak türler arasında değiş tokuş edilmesidir. Bundan da şu sonuç çıkıyor: Evrim, aslında genleri korumaya alıyor. Ama aralarındaki etkileşimle oynayarak meyve sineklerinden insanlara dek çok değişik türlerin oluşumunu hazırlıyor. Gen ifadesini denetim eden sistemlerin biri ”cis-regülasyonudur”. Cis-regülasyonu, transkripsiyon faktörleri olarak bilinen proteinlerin, DNA’nın “promoter bölgeleri”ndeki genlerine bağlanmasıdır. Her promoter’ın çoklu bağlanma siteleri vardır. Transkripsiyon faktör bağlama, genleri açık ya da kapalı konuma getirir. Bunun sonucunda gen ifadesi gelişim sırasında denetim edilir. Ayrıca transkripsiyon faktör bağlama, organizmanın aynı genlere sahip olmakla beraber değişik şekillere dönüşmesine izin verir. Sonuçta ortaya az değişik proteinler çıkar. Sözgelimi embriyo evresinden yetişkine dönüşmek ya da dişi/erkek form değişikliği gibi. Şimdi artık, cis-regülasyon’un gelişim için çok önemli olduğu biliyoruz. Son yıllara kadar genlerin birbiriyle nasıl iletişim kurduğunu bilmiyorduk. Ama en son araştırmalar genler arasındaki iletişim ağını yavaş yavaş aydınlatıyor. Bu bilgilerin ışığı altında mutasyonların şekil ve işlev açısından ne biçimde uyum sağladını anlayabiliyoruz. Ama bu konuda temkinli davranmakta yarar var. Tüm bilim dallarında yeni bulguları abartma eğilimi vardır. Gen ağlarındaki evrimsel değişikliklerin, morfolojik evrimi tetikleyen en önemli güç olduğu iddialarını değerlendirirken kuşku payı bırakmakta yarar var. Kuşkusuz, genlerin iç mutasyonlarının ve yeni gen mutasyonlarının evrim konusunda çok önemli rol oynadığını biliyoruz. Ayrıca bundan böyle gen dizilimi konusundaki fonksiyonel değişiklikleri izleyebiliyoruz. 3. Soru Yeni türler nasıl oluştu? Bu soruyu İngiltere’deki Hull Üniversitesi’nden George Turner yanıtladı: Son günlere kadar türlerin nasıl oluştuğunu bildiğimizi sanıyorduk. Bu sürecin popülasyonların tecrit edilmesiyle oluştuğu inancı yaygındı. Popülasyonlar ciddi bir ”gen darboğazı”ndan geçerse çeşitlenme başlıyordu. Sözgelimi hamile bir dişi, uzak ve izole bir adaya gider ve doğan çocuklar birbirleriyle çiftleşirse yeni bir tür doğabilir. “Kurucu etkisi” adı verilen bu modelin güzelliği laboratuvarda test edilebilme olasılığıydı. Ne var ki gerçek yaşamda bunu kimse başaramadı. Evrim biyologlarının çabalarına rağmen, kimse kurucu popülasyondan yeni bir tür yaratmayı başaramadı. Dahası, bildiğim kadarıyla, küçük organizmaların yabancı ortamlara bırakılması sonucu yeni türler oluşmadı. Son günlerde çabalar başka bir yöne yoğunlaştı. Biyologlar çeşitliliğin coğrafi tecritten kaynaklandığına inansa da bu bağlamda “şans” ve küçük popülasyon kavramları geçerliliğini yitirdi. Artık biyologlar, türleri hızlı bir biçimde değiştiren aykırı yolları incelemeyi seçim ediyor. Etkili olan belli başlı güçler ekolojik seleksiyon (Değişen çevre koşullarına uyum çabaları sonucunda ortaya yeni türler çıkar) ve seksüel seleksiyondur (Değişen cinsel tercihler popülasyonda değişiklik yaratır). İşte en kritik soru bu iki gücün önemi üzerine yoğunlaşıyor. Ekolojik seleksiyona en güzel örnek ”paralel çeşitlenme” olgusudur. Burada aynı türler, birbirinden bağımsız şekilde, benzer çevresel koşullara tepki olarak, değişik mekânlarda ortaya çıkar. Buna en iyi örnek Kanada göllerinde yaşayan dikenli balıktır (gasterostus). Kanada’daki göllerde iki çeşit dikenli balık bulunur. Biri dipteki yiyeceklerle beslenirken, diğeri planktonlarla beslenir. Mitokondriyal DNA’larının (mtDNA) incelenmesi sonucu bu iki türün paralel çeşitlenme sonucu ortaya çıktığı anlaşıldı. Bu bulgular, “simpatrik çeşitlenme” denilen yeni bir oluşumu da ortaya çıkarttı. Burada çeşitlenme coğrafi tecride bağlı değildir; melezleşme söz konusudur. Tecrit çeşitlenmesini savunanlar bu görüşe karşı çıksalar da mtDNA çalışmaları simpatrik çeşitlenmeyi destekliyor. Bazı biyologlar melezleştirme sürecinin yeni türlerin oluşumunda önemli bir rol oynadığını düşünüyor. Kuram olarak, bir türün paralel evrim sonucu mu, seksüel seleksiyon sonucu mu yoksa melezleştirme sonucu mu ortaya çıktığını ”çeşitlenme genleri” ne bakarak test edebiliriz. Çeşitlenme genleri, değişik organizmaları birbiriyle karıştırarak üretme olasılığını ortadan kaldırır. Her gün yeni bir genom diziliminin çözümlendiği en son dönemlerde, biyologlar bir gün bu tür genleri keşfedeceklerini umuyor. Ayrıca genlerin ifade farklılıklarının daha çok incelenmesi sonucu çeşitlenmeyi daha iyi anlayabileceğiz. Bana kalırsa çeşitlenme nedenlerini araştırırken en uygun yöntem Mendel tipi çapraz eşleştirmedir. Dolayısıyla çeşitlenmenin tek bir genden mi yoksa bir çift genden mi -erkeğin kur yapması ve dişinin bu sinyale yanıt vermesi gibi- kaynaklandığı netlik kazanabilir. Pek çok bilim adamı bu yöntemin genel tabloyu açıklamakta yetersiz kalacağını iddia etse de, çeşitlenmesini yeni tamamlayan türleri incelemenin en doğru yöntem olduğunu düşünüyorum. 4. Soru Evrim tahmin edilebilir mi? Bu soruyu Oxford Üniversitesi’nde ve Yeni Zelanda’daki Auckland Üniversitesi’nde çalışan Paul Rainey yanıtladı: Son yıllarda yitirdiğimiz Stephen Jay Gould ‘a göre evrim, gelişigüzel ve seçici güçlerin sürekli olarak birbirleriyle etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Gelişigüzel unsurların (mutasyon, rekombinasyon ve göç) ve stokastik unsurların (hedefe ulaşmak için uygun olasılıkları seçme işlemi-eş bulma olasılığı gibi) varlığı, evrimin tekrarlanamadığını, tahmin edilemediğini, hatta hiçbir kuralın geçerli olmadığını ortaya koyar. Ancak, Darwin’in net bir biçimde belirttiği gibi, beklenmedik bir olay ile doğal seleksiyon yan yana, beraber etkili olabilirler. Aslında Darwin’in doğal seleksiyon kuramının öngörüsü şudur: Organizmalar çevrelerine uyum sağlar. Olasılık çerçevesi En önemlisi, Darwin’in kuramına dayanarak yapılan bütün tahminler olasılık çerçevesi içinde ele alınır. Bu bağlamda spesifik bir olaya karşı bütün olasılıkları öngörmek gerekir. Burada en önemli sıkıntı, bütün olasılıkların hiçbir zaman hesaba katılamamasıdır. Bugünün evrim biyologları “yasaları” fizik bilimindeki yasalar gibi ele almasalar da -Darwin ve başka 19.Yüzyıl biyologlarının yaptığı gibi- evrimle ilgili kimi temel kuralların varolduğuna dair somut kanıtlar elde ediyor. Evrimsel değişikliklerin mekanizması daha iyi anlaşıldıkça, kimi sonuçların olası başka sonuçlardan daha olası olduğu görülüyor. Tarihsel olasılıklara bir göz attığımızda, Gould’un iddiasına kesin bir yanıt getirmek olası değil. Ama işe başlarken, biyolojik sistemlerin temel yapıları hakkında elde ettiğimiz bilgilerin ışığı altında, evrimin nereye varacağına dair tahminlerde bulunabiliriz. Şimdiden organizmaların çevrelerine nasıl uyum sağlayacağına dair öngörülerde bulunabiliyoruz. Dolayısıyla gelecekte olası değişikliklere dair kantitatif (nicel) tahminlerde bulunmak da olası olabilir. 5. Soru Tanrı’nın evrimle ilgisi ne? Bu soruyu İngiltere’deki Liverpool Üniversitesi’nden Robin Dunbar yanıtılyor: Pek çok insan, bu konuda meşhur bilim felsefecisi Karl Popper ile aynı fikirdedir. Popper’a göre din metafiziğin dünyasına aittir; bilimsel sorgulamaya tabi tutulamaz. Biyologların çoğu bu görüşe katılarak Tanrı konusunu tartışmaların dışında tutar. Ancak din ve tanrıların kişi davranışı üzerinde çok büyük etkisinin olduğunu yadsımak da doğru değildir. İşte bu sebeple ben ve benim gibi düşünen biyologlar, dinlerin niçin varolduğunu ve kişi evriminin hangi noktasında devreye girdiğini araştırmaya başladık. İnsanlar hayvan standartlarına göre çok tuhaf bir özellik sergiler. Bu özellik içinde bulunduğumuz topluluğun isteklerini kabullenme konusunda gösterdiğimiz olağaüstü arzu, hatta bu yolda canımızı bile vermeye hazır durumda olmamızdır. Bu düzeyde bir özveri başarının anahtarıdır. İnsanlar, kollektif çözümlerden yola çıkarak kendi küçük dünyalarıyla sınırlı kişisel sorularına yanıt getirmeye çabalarlar. Bu çözümün yararlı olabilmesi için kişiler kısa vadeli kişisel çıkarlarını uzun vadeli kazançlarıyla değiş tokuş etmeyi öğrenmek zorundadır. Ve gruba uyum sağlama özelliği bizi başka bir tehlikeyle karşı karşıya bırakır. Bu tehlike, topluma ait olma özelliğinden yararlanıp, bunun bedelini ödemek istemeyen parazitlerdir. Tabi ki bu asalakları durdurmanın yolları vardır. Biri, yasalar yardımıyla denetleme, ikincisi toplumsal terbiye kurallarıdır. Ama bu iki yöntem de bir yere kadar yararlıdır: “Benim yaptıklarımı senin onaylayıp onaylamaman beni ilgilendirmez. Ben kazancıma bakarım” şeklinde düşünenlere bu iki yöntem etkili olmaz. İşte bu noktada din devreye girer; kontrolumuzun dışında kimi güçlerin müdahale etme olasılığı insanlarda tedirginlik yaratır. Dinin yarattığı ceza sistemi herhangi bir sivil kuruluşun uygulayacağı cezadan daha ağırdır. Ama bu sistemin çalışması, insanların doğaüstü bir dünyanın varlığına inanmasına bağlıdır. İşte bu aşamada türümüze özgü olan bir özellik önem kazanır. Bu, kişi beynini okuma yeteneğidir. Buna “Aklın teorisi” diyebiliriz. Bu kuramı şu cümleyle açıklayabiliriz: “Senin ve benim ahlaklı davranma arzusu duyduğumu bilen doğaüstü bir varlığın varolduğunu sandığına inanıyorum.” Bu düşünca tarzı, dini doğaüstü kişisel inançların ötesine geçirerek, herkesin paylaştığı toplumsal bir fenomen haline getirdi. Beynimiz tanrıları ve dinleri yaratmamıza izin veriyor. Ama bu, büyük beyinlerin tesadüfen ortaya çıkarttığı bir yetenek midir? Yoksa uyum kaygısı sonucu mu ortaya çıkmıştır? Benim çalışmalarımdan çıkarttığım sonuçlara göre insanların da dahil olduğu primatlarda neokorteksin hacmi -özellikle frontal lob- doğrudan grubun büyüklüğne ve sosyal yeteneklere bağlı olarak değişir. Başka bir deyişle, beynin boyutlarının evrimi, geniş grupların içinde istikrarı sürdürebilecek sosyal yeteneğe bağlı olarak gelişir. Söz konusu insanlar olduğu zaman, bu toplumsal uyum çabalarına din de dahildir. Dinin büyük ölçüde zihinsel güce gereksinim duyduğu gerçeğinden hareketle, dinin ne zaman evrimleştiğini sorabiliriz. Dinsel inançları destekleyecek zihinsel gelişime, evrimsel tarihimizin en son dönemlerinde eriştiğimizi söyleyebiliriz. Dinin, yarım milyon sene ilkin Homo sapiens’in ortaya çıkışından ilkin başlaması olanaksız görünüyor. Bu tarih büyük bir olasılıkla modern insanın 200.000 sene ilkin ortaya çıkışına denk gelebilir. Aynı dönem lisanın da ortaya çıkışına rastlıyor. Kaldı ki dinin varlığı büyük ölçüde lisana bağlıdır. Tabi ki din ödül kavramını da beraberinde getirir. Dini yasaklar toplum krallarına uyumu sağlamakla birlikte, dinsel faaliyetler grubun bir parçası olma duygusunu da yaratır. Son yıllarda sinirbilim beyindeki “Tanrı-noktası”nın yerini buldu. Bu bölge varlığımızın uzamdaki yeri ile ilgili duyulardan ve “evrenle tek vücut olma” duygusundan da sorumlu. Fakat gruba bağlılığı pekiştiren ön önemli araç endorfinler. Bu beyin salgısı, vücut stres altında olduğu zaman salgılanır. Pek çok dinsel törende dövünme, dans ve ilahilerden oluşan uzun ayinler sonucunda endorfinin salgılanması tesadüf değildir. Endorfinlerin uyuşturucu etkisi insanlarda rahatlama ve aynı deneyimi paylaşan grup bireyleriyle yakınlaşma duygusu uyandırır. Dolayısıyla dinler, asalakların toplumsal yaşamın bütün avantajlarından hiçbir bedel ödemeden yararlanmasını önlemek için büyük beyinler tarafından yaratılmıştır. Ama dinsel faaliyetler, doğal dünyanın acımasızlığına karşı toplumsal dayanışmayı artıran yararlı etkinliklerdir. Kaynak: “EVRİM ile ilgili 5 soru 5 yanıt”, Cumhuriyet Bilim Teknik, 5.7.2003, New Scientist’ten Reyhan Oksay çevirisi, 14 Haziran 2003 Bilim Bilmek

http://www.biyologlar.com/evrim-teorisi-ile-ilgili-5-soru-5-yanit

Ülkemiz İçsularına Sonradan Giren İstilacı Türlerin Mevcut Durumu

Ülkemiz İçsularına Sonradan Giren İstilacı Türlerin Mevcut Durumu, İçsu Balıkçılığına ve Biyolojik Çeşitliliğe Etkilerinin Değerlendirilmesi Giriş İçsu balıklarının aşılanması ve taşınmasının özellikle ılıman iklime sahip ülkelerde oldukça eski ve uzun bir hikayesi vardır ve halen günümüzde de devam eden yaygın bir uygulamadır. Çeşitli amaçlar doğrultusunda gerçekleştirilen bu işlemin başlıca sebepleri arasında, sportif balık stoklaması, vejetasyonun ve istenmeyen türlerin kontrolü, değerli türlerin dağılım alanlarının genişletilmesi, sucul ekosistemlerin balıkçılık üretimlerinin artırılması, yetiştiricilik ve süs balığı taşınması gelir. İstemli olarak yapılan bu aşılamalar, balast suları ile taşınma, çiftliklerden kaçan balıklar veya yem balıklarının salınması gibi aktivilerle, istemsiz olarak da meydana gelebilir. Ancak istemli ya da istemsiz yapılan bu aşılamalar her zaman beklenilen faydaları getirmez; aksine, çoğu zaman istenmeyen sonuçlar doğurabilir. Aşılama ile yeni ortamlara giren istilacı tatlı su balıklarının olumsuz etkileri özellikle son zamanlarda fark edilmeye başlanmış ve bütün Dünya’da ilgi çeken bir konu haline gelmiştir. Bu olumsuz etkiler, yerel türler, topluluklar ve ekosistemler gibi, biyoçeşitliliği etkileyecek şekillerde olduğu gibi yerel ve ulusal ekonomiler üzerinde de çok ciddi sorunlar yaratmaktadır. Örneğin, bazı ülkelerde istilacı türlerin meydana getirdiği ekonomik kayıplar milyon dolardan milyar dolarlara kadar değişmektedir. Bu zararlı etkilerden dolayı, herhangi bir istemli aşılamanın artık sorgusuzca yapılması oldukça zor bir hal almıştır. Yabancı bir türün yeni bir ortama bırakılması, ekonomik değeri az olan bazı balık türlerinin, değerli türlerin yerini almasına neden olabildiği gibi; avcı karaktere sahip kimi aşılanmış türler, üzerinden beslendikleri diğer türlerin popülasyonlarının azalmasına, hatta yok olmasına yol açabilir. Yabancı türler, bu sayede girdikleri yeni ortamın bütün dengesini bozarak , tür çeşitliliğini azaltmak suretiyle, balık topluluklarının kompozisyonunu ve yapısını değiştirebilirler. Son derece dikkatlice planlanmış ve kontrol edilmiş aşılanmalarda bile büyük bir ekolojik ve ekonomik tehlike söz konusu olabilir. Çünkü doğal ekosistemlere yapılan bu tip müdahaleler, besin zincirinde ve bütün ekosistemde şiddetli değişimlere yol açar. Günümüzde hızla artan nüfus ve bunun sonucunda ortaya çıkan beslenme sorunlarına bir çözüm olması yönünden iç su balıkçılığının desteklenmesi ve geliştirilmesi teşvik edilmektedir. Özellikle az gelişmiş veya gelişmekte olan ülkelerde, kırsal kesimde yaşayan insanların yetersiz ve dengesiz beslenme sorununa çözüm olarak iç su balıkçılığının geliştirilmesi gündeme gelmiştir. Bu sayede, hem besin ihtiyacının ucuz yoldan karşılanabilmesi hemde balıkçılığın bir ticaret sektörü olarak geliştirilmesi amacıyla, doğal ve yapay göllere ticari değere sahip balık türlerinin aşılanarak mümkün olduğunca çok üretilmesi hedeflenmiştir. Fakat , bu uygulamalar yapılırken dikkat edilmesi gereken en önemli husus olan risk yönetimi önlemleri (örneğin, karantina kontrolleri), genellikle uygulanmamakta veya görmezden gelinmekte; bu konudaki öncelikler karasal bitkilere, bitki zararlılarına veya diğer hayvanlara verilmektedir. Ancak, iç su balıklarının aşılanması esnasında, diğer bazı yabancı türlerin istemli olmayan (kazara) taşınmaları, büyük problemlere yol açabilmektedir. Ayrıca, istilacı türler hakkında oldukça bilgisiz olan bölgesel halk veya amatör balıkçılar, bu tip balıkları bir yerden başka bir yere getirerek , dağılım alanların genişlemesine ve başka yerlere bulaşmalarına neden olmaktadırlar. Ülkemizde de, maalesef, bu bahsedilen olguların çoğu ile karşılaşılmaktadır. Bütün Dünya’da olduğu gibi iç sularımızda da baş belası haline gelen bazı balıklar hakkında, en azından, temel bilgilere sahip olmanın önemi büyüktür. Aşılanan İstilacı Türler Türkiye iç sularına aşılanan yabancı tatlı su balıkları arasında en dikkat çeken ve en çok problem yaratma potansiyeline sahip olan türler; Carassius gibelio (gümüşi havuz balığı), Pseudorasbora parva (çakıl balığı) ve Lepomis gibbosus’tur (güneş balığı). Bu üç tür de, yırtıcı özelliğe sahip olmayan, yani doğrudan diğer balık türleri üzerinden beslenmeyenn, ancak, daha çok ortamdaki, diğer türlerle besin ve alan rekabetine giren, diğer yerel türlerin üreme faaliyetlerini olumsuz yönde etkileyen balıklardandır. Dağılım alanları Kore, Çin, Rusya ve Asya ülkeleri olan gümüşi havuz balığı, Avrupa’ya 16-17. yüzyıllarda geçmiştir. Bu transferin doğal nehir sistemleri veya insan tarafından taşınıp sucul ekosistemlere bırakılması suretiyle gerçekleştiği düşünülmektedir. Bu balık, ülkemizde ilk olarak Trakya Bölgesi’nde, 1986 yılında fark edilmiş ve türün tanınması ile ilgili bilgiler yaygınlaştıkça, Türkiye’nin hemen her bölgesinden kayıtlar verilmeye başlanmıştır. Kısa sürede hızlı bir yayılım göstermiş; ilk başlarda bütün Trakya Bölgesi’ni istila etmiş; daha sonra Türkiye’nin en doğusundaki yerleri de içine alacak şekilde dağılmıştır; sürekli olarak yeni yerlerde görüldüğüne dair bilgiler gelmeye devam etmektedir. Çok geniş bir üreme sezonuna sahip olan tür, fazla sayıda yumurta oluşturmasıyla göze çarpmaktadır. Büyümesi genellikle aynı ortamı paylaştığı diğer akrabalarına (sazangil) göre oldukça hızlı olup hayatlarının ilk yıllarında üreyebilecek olgunluğa erişirler. Bu balıkların besinlerini, yeni çok büyük çoğunlukla diğer yerel balıkların da besinlerini oluşturan küçük omurgasızlar, zooplanktonlar ve bitkisel organizmalar oluşturur. Bu balıkla ilgili en ilginç, belki de geniş alanlara yayılma ve hayatta kalabilme şansını arttıran özelliklerden biri cinsiyet oranlarındaki farklılıktır. Balığın yayılım gösterdiği çoğu bölgede dişilerin baskın olduğu, erkeklerin çok az sayıda görüldüğü rapor edilmektedir. Bu balıklarda ender olarak görülen erdişilik (ginogenez) denilen üreme tipinin bir göstergesi olabilir ve dişi bireylere, kendi cinsinden başka aynı aileden yakın türlerin erkeklerin spermlerini kullarak üreme imkanı tanır. Yani, erkek bireyin spermi sadece uyarıcı olarak rol oynar; döllenmeye herhangi bir katkı yapmaz. Yapılan araştırmalar, balığın değişken çevresel koşullara oldukça dayanıklı olduğunu ve farklı özelliğe sahip birçok habitatta yaşamını rahatlıkla sürdürebildiğini göstermiştir. Yüksek uyum yeteneği ve gelişmiş üreme özellikleri, bu balıkların, özellikle Avrupa’da ve Türkiye’de, kısa bir süre içinde neden hızla yayıldığını açıklamaktadır. Balık sayısının kısa zamanda çok artış göstermesi, özellikle yerel türlerin sayılarını yıllar içinde önemli düzeylerde azalmıştır. Bunlar, omnivor beslenme rejimine sahip olduklarından, hem bitkiler üzerinden beslenip onları köklerden söker, hem de omurgasızlarla beslenirken dibi karıştırırlar. Beslenme faaliyetleri sudaki bulanıklığı artırarak, bitkilerin fotosentez etkinliklerinin azalmasına neden olur. Sonuçta bu bitkilere bağımlı organizmaların miktar ve çeşitliliklerini azaltarak, su kalitesinin bozulmasına yol açar ve diğer türlerin hayatta kalma şansını azalatır. Diğer bir dolaylı etki ise, yerli türlerin üreme faaliyetlerini sperm parazitliği yapma yoluyla kısıtlayarak, engellemesidir. Son olarak, diğer türlerle üreme faaliyeti gerçekleştirerek hibrit türler oluşturması diğer türlerin popülasyonlarında ciddi azalmalara yol açmaktadır. Doğudan batıya taşınarak, iç suları istila eden balıklar arasında en etkileyici olanlardan biri de çakıl balığı (Pseudorasbora parva)’dır. Bu balığın doğal yayılış alanı, Kore, Orta ve Güney Japonya ve Kuzey ve Merkez Çin ve Tayvan gibi Uzak Doğu ülkelerinin bulunduğu oldukça geniş bir coğrafyayı kapsamaktadır. Bu balık, ortamdaki diğer balıklar için ölümcül bir patojen olan ökaryotik bir parazitin taşıyıcısıdır. İngiltere’de yapılan çalışmalar, bu patojenden etkilenen ve nesli tehlike altında olan yerel balık türlerinin populasyonlarında ciddi azalmaların meydana geldiğini ispatlamıştır. Bu balık Türkiye’nin birçok bölgesinde iç sulara bir şekilde girmiş ve dağılım alanlarını genişletmiş olmakla beraber, hakkındaki bilgilerimiz şu an için kısıtlıdır. Güneş balıkları (Lepomis gibbossus) 19. yüzyılın sonlarında ve 20. Yüzyılın başlarında olta balıkçılığı için Fransa’ya, süs balığı olarak da İngilere, Slovenya ve İspanya’ya getirilmiştir. Aşılanan güneş balıkları morfolojilerinde ve hayat süreçlerinde büyük esneklikler gösteren dirençli bir balıktır. Bu özellikleri, onların, Türkiye’yi de içine alan en az 28 Avrupa ülkesinde sürekli (kalıcı) popülasyonlar oluşturmalarını sağlamıştır. Sivrisinek balığı, Gambusia holbrooki, ülkemize, 20. yüzyılın başlarında sivrisinekle mücadele amacıyla getirilen bir tür olup bugün bütün Türkiye’yi kapsayan oldukça geniş bir yayılım alanına sahiptir. Bu tür Avrupa’da, yayıldığı yerlerde çok başarılı olmuştur ve şu anda çoğu ılıman bölgedeki sucul ekosistemlerde bol ve yaygın vaziyette bulunmaktadır. Sivrisinek balığı, Sıtma hastalığına karşı etkili bir silah olmuş; ancak, özellikle Cyprinodontidae familyasına ait balıklara, Hemigrammocapoeta nana (gümüş sazanı), Garra rufa ve Garra ghorensis gibi türlere zarar vermiştir. Buna karşın Türkiye’de sivrisinekler ve yerli balılar üzerine yaptığı etkiler henüz yeteri kadar aydınlatılamamıştır. Önlem ve Öneriler Bu balıkların hızla yayılmasındaki önemli etkenlerden biri, bazı devlet kurumlarının, balık üretimini artırmak ve halka geçim kaynağı yaratmak amacıyla uyguladıkları sazan balığı (Cyprinus carpio) aşılamalarıdır. Çünkü, şu anda halen aşılama çalışmaları yapılan sazan balığı, gümüşi havuz balığı ile ciddi biçimde benzerlik göstermekte olup bu benzerlikten dolayı halen, seyyar balıkçılar tarafından sazan olarak satılmaktadır. Yumurta alımından itibaren devlet kurumlarına ait çeşitli tesislerde büyütülen sazan balıklarının, belli bir boya gelene kadar gümüşi havuz balığından ayrılması oldukça zordur. Bu yüzden, potansiyel olarak, hala bazı göllere sazan ile birlikte girme olasılığı oldukça yüksektir. Ayrıca, özellikle yetiştirme çiftliklerinin bulunduğu bölgelerde meydana gelen taşkınlarda, doğal sular bir şekilde bu yetiştirme çiftliklerine girmekte, bu durumda yabancı türlerin yetiştiriciliği yapılan ve aşılanması düşünülen yerel balıkların arasına karışmasına neden olmaktadır. Daha sonrasında, Türkiye’nin her yerine bu balıkların aşılanması, istenmeyen yabancı türlerin de dağılmasına yol açmaktadır. Diğer yandan, yerel halkın bu balıkların ekosistemler açısından yararlı olduğuna dair yanlış inançlarından dolayı, bu balıkları istemli olarak bir yerden başka bir yere taşınmalarına yol açmaktadır. Yerli olmayan ve özellikle yetiştiricilik endüstrisi ile ilgili olan sucul türler, günümüzde sadece Avrupa Birliği’nin taslak kanunlarında yer bulmaktadır. Avrupa ve Amerika’daki çabaların aksine, Türkiye’de balık aşılamaları ve stoklamalar konusunda henüz yazılı bir metin veya mevzuat mevcut değildir ve bu konuda herhangi bir girişimin yapıldığına ilişkin işaret de bulunmamaktadır. Yalnızca doğal sulara yumurta ve larva bırakılması ile ithal ve ihraç yoluyla su ürünlerinin hareketi gibi girişimler, Tarım ve Köyişleri Bakanlığı’nın kontrolündedir. Ancak bakanlık teşkilatının elinde yabancı türler konusunda geçerli kurallar ve uygulama esaslarına yönelik bir metin mevcut değildir. Bu nedenle, yapılan stoklamalar oldukça dikkatsiz biçimde, kişilerin ve kurumların alışılagelmiş uygulamalarına göre yapılmaktadır. Bugün ülkemizde yabancı türlerin dağılımını tetikleyen en önemli faktörlerden biri, yeni kurulan baraj göllerinin ve benzeri sulak alanların balıklandırılması sırasında, dikkatsizlik sonucu, yabancı türlerin, yetiştirilmesi hedeflenen türlere karışıp beraber taşınmasıdır. Bunun yanında çoğu zaman, yerel halk ve balıkçılar son derece bilinçsiz şekilde, keyfi davranışlar sergileyerek yabancı türlerin dağılımına katkıda bulunmaktadırlar. Bugün ülkemize en az 25 farklı egzotik tatlı su balığının girdiğini ve bunlardan 12 tanesinin de üreyebilen popülasyonlar oluşturarak, kalıcı hale geldiklerini biliyoruz. Ekonomik duruma katkı yapmak ve halkın refahını artırmak için yetiştirilip sularımıza bırakılan tatlı su balıkları, maalesef, aynı zamanda tehlikeli istilacılar olan tatlı su balıkları için de paha biçilemez bir yayılım imkanı sağlamaktadır. Uzun ölçekte baktığımız zaman, bu istilacı türler girdikleri ortamlarda diğer yerel türleri ortadan kaldırdıkları gibi, ekonomik katkı yapması ve balık üretimini artırması beklenen yerel türleri de ciddi miktarlarda azaltarak, hedeflenen amaçların hepsinin boşa çıkmasına neden olmaktadır. Bugün, özellikle baraj göllerine ve göletlere atılan sazan gibi türlerle başlatılan balıkçılık kooperatifleri veya amatör balıkçılık faaliyetleri, kısa bir zaman zarfında yararlılığını kaybederek, terk edilmektedir. Yerel halkın geçimini sağlamak bir kenara, eskiden bulunan yerel türlerin bile avlanılması artık mümkün olmamaktadır. Buna Türkiye’de en güzel örnek olarak Göller Bölgesi’nde iki farklı göle atılan sudak balığı (Sander lucioperca) gösterilebilir. Yerel ekonominin ve balıkçılığın hareketlenmesi amacıyla 1955 yılında Eğirdir Gölü’ne ve 1978-1980 yılları arasında da Beyşehir Gölü’ne aşılanan sudak balığı, her iki göldeki yerli türleri zaman içinde azaltmış ve çoğunu ortadan kaldırarak, hem balıkçılık ekonomisine hem de göl ekosistemlerine geri dönüşü olmayan büyük zararlar vermiştir. Bu konuda gerekli mevzuat oluşturulup uygulamaların düzenli bir şekilde işlemesine kadar geçecek zamanda, yabancı ve yerli türlerin aşılanması veya bir yerden bir yere taşınması kesinlikle düşünülmemelidir. En kısa zamanda balıkçılar ve halk bu konuda bilinçlendirilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Aksi halde, çok kısa bir süre içinde, doğal biyoçeşitliliğimizin kaybedilmesine ve yerini çok uzaklardan gelen yararsız ve istilacı türlere bırakmasına şahit olunacaktır. Source: Doç.Dr. Ali Serhan Tarkan, Muğla Üniversitesi, Su Ürünleri Fakültesi Tarımın Sesi, Haziran 2010, Sayı 26, s. 21-24

http://www.biyologlar.com/ulkemiz-icsularina-sonradan-giren-istilaci-turlerin-mevcut-durumu

Kemik Hastalığını Tetikleyen Gen

Dünyada sadece 2 bin 500 insanda görülen kemik hastalığı FOP'u tetikleyen gen bulundu. Buluş, osteoporoz gibi diğer yaygın rahatsızlıkların tedavisi için de umut teşkil ediyor. Hastalık, vücutta iskeleti oluşturan yapının, kasları üreten yapıyla birbirine girmesi ve kemik oluşumunun durmadan devam etmesiyle oluşuyor. Hasta vücut sürekli olarak kemik üreterek, bulduğu tüm boşlukları kemikle dolduruyor. 2 milyonda bir kişide görülen FOP hastalığına yol açan genin bulunması, ileride yalnızca bu hastalığın tedavisinin saptanmasını değil, kemiklerle ilgili pek çok rahatsızlığın tedavisini de mümkün hale getirmesi açısından önemli. www.eurekalert.org

http://www.biyologlar.com/kemik-hastaligini-tetikleyen-gen

Anne Karnında Bebeğin Kromozomların Ulaşmak Artık Daha Kolay

Anne Karnında Bebeğin Kromozomların Ulaşmak Artık Daha Kolay

Perinatoloji, Obezite Cerrahisi ve Nörolojik Bilimler alanında Türkiye’nin geldiği son nokta, her biri akademik unvan sahibi alanında uzman isimlerce değerlendirildi. Amerika’da 10 yıldır üzerinde çalışılan ve yakın zamanda Türkiye’de de uygulanmaya başlayacak olan basit ama bir o kadar etkili kan testi hakkındaki çalışmaları anlatan Prof. Dr. Kılıç Aydınlı, “amniyosentez yöntemininin taşıdığı riskler olmadan, hamileliğin 8’inci haftasında bebeğin kromozom yapısından anamolileri teşhis edebileceğiz. Bu gelişme uzun vadede kanserin erken tanısını doğuracak ve kanser cerrahisi gerileyecek.” dedi. Hisar Intercontinental Hospital’de, Yönetim Kurulu Danışmanı Prof. Dr. Melih Bulut önderliğinde gerçekleşen toplantıda, Türkiye’de özel hastanecilik sektöründe her zaman etik değerlerini koruyan, insan, sağlık ve hizmet odaklı Hisar Intercontinental Hospital’in obeziteden beyin ve sinir cerrahisine, perinatolojiye kadar farklı alanlardaki tedavi yaklaşımları ele alındı. Prof. Dr. Kılıç Aydınlı’nın açıkladığı anne karnında bebeğin kromozom yapısını ortaya koymaya imkan tanıyan kan testi çalışmaları heyecan yarattı. Perinatoloji’de çığır açan basit ama bir o kadar da etkili kan testi, anneden alınan kan örneği ile hamileliğin 8’inci haftasında bebeğin kromozom yapısını ortaya çıkaracak. Gelecekte kanser tanısının bu kadar erken bir safhada belirlenmesine imkan tanıyacak yöntem, yakın zamanda Türkiye’de de uygulanacak. Bu alanda Türkiye’deki çalışmaları yürüten ekibin üyesi olan Perinatoloji alanında duayen kabul edilen Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı Prof. Dr. Kılıç Aydınlı, kan testini; “uzun vadede kanseri ortadan kaldıracak bir çalışma” olarak ifade etti. Amniyosentez tarihe karışacakProf. Dr. Aydınlı test hakkında şu bilgileri verdi: “Perinatoloji uzmanları Amerika’da bir süredir, amniyosentez gibi yan etkileri olmayan bir tanı yöntemi üzerinde çalışıyorlardı. 10 yıldır devam eden çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edildi. Buna göre; hamileliğin 8’inci haftasında anneden alınan bir miktar kan ile bebeğin genetik haritası çıkarılabiliyor. Bu harita bize, bebeğin daha doğmadan olası hastalıkları hakkında ipuçları veriyor. Bu tanı yönteminin amniyo sentezden ciddi bir avantajı var, o da düşük riskinin bulunmaması. İşte bu tanı yöntemini Türkiye’de uygulamak için bir süredir çalışıyorduk. Yakın zamanda uygulamaya geçeceğiz.” Yetişkin erkeklerin dörtte birinde, kadınların yaklaşık yarısında obezite varHisar Intercontinental Hospital’da yapılan değerlendirme toplantısında konuşan Uzm.  Dr. Halil Kutlu Erol, obezite görülme sıklığının giderek arttığına vurgu yaptı. Obezitenin kadınlar arasında yüzde 44’e erkeklerde ise yüzde 25’e dayandığını hatırlatan Uzm. Dr. Erol, obezitenin basit bir şişmanlık ve kozmetik sorun olmaktan çok daha fazlası olduğunu vurguladı. Erkeklerde elma tipi, kadınlarda armut tipi obezite görülüyorKalp damar, safra kesesi, eklem hastalıkları gibi hastalıkları tetikleyen obezitenin kanserle de direkt ilişkili olduğunu belirten Genel Cerrahi Bölüm Başkanı Doç. Dr. Yılmaz Bilsel ise şöyle devam etti: “kadınlarda daha çok kalça bölgesinin genişliği yani armut tipi dediğimiz obezite görülürken erkeklerde elma tipi dediğimiz bel çevresi genişliği görülüyor. Kişinin kilo vererek normal sağlığına kavuşmasını sağlamak obezite cerrahisi ile mümkün oluyor. Laparoskopik cerrahilerle yapılan obezite tedavilerinde amaç, mide hacmini küçültmek.” Endoskopik obezite cerrahisinde iyileşme süresi sadece birkaç saatEndoskopik ve laparoskopik obezite cerrahileri hakkında bilgi verenDoç. Dr. Bilsel, “sadece küçük kesilerden yapılan laparoskopik ya da endoskopik cerrahilerle hastalara daha konforlu bir iyileşme dönemi sunuluyor. Endoskopi ile yapılan yatış gerektirmeyen mide balonu uygulamasında midenin içine bir hortum yardımıyla girerek, mideye ayarlanabilir bir balon yerleştiriyoruz ve mide hacmini küçültüyoruz. Kişi tokluk hissi duyarak öğünlerini küçültüyor. Bu sayede fazla kilosunun yüzde 60 ila 80’inini kaybediyor. Laparoskopik yöntemlerde de amaç mideyi küçülterek tokluk hissini çabuk yakalamak oluyor” dedi. Soğuk algınlığı kadar sık görülen bel ve boyun ağrılarının sebebi stres mi?Toplantıda konuşan Nörolojik Bilimler Tanı ve Tedavi Merkezi Başkanı Prof. Dr. Mustafa Bozbuğa ise soğuk algınlığından sonra en sık görülen şikayetin bel ve boyun ağrıları olduğunun altını çizdi. Bel ağrısının basit bir kas spazmından fıtığa, kemik hastalıklarından beyin anevrizmasına kadar pek çok hastalıkla ortaya çıkabileceğini belirten Prof. Dr. Bozbuğa, stresin ağrı üzerindeki etkisine dikkat çekti. Prof. Dr. Bozbuğa, “Toplumun yüzde 80’inde görülen bel ve boyun ağrılarına ilişkin çoğu zaman yanlış teşhisler konuluyor, dolayısıyla yanlış tedaviler uygulanıyor hatta ameliyatlar yapılıyor. Bu tür ağrıların çok çeşitli sebepleri vardır, detaylı testler, hasta hikayesi ve elle muayene ile teşhisin doğru konulması gerekiyor ki, ağrının sebebini bulunabilsin ve ona göre ilaç tedavisi ya da cerrahi tedavi planlanabilsin” dedi. http://www.medical-tribune.com.tr

http://www.biyologlar.com/anne-karninda-bebegin-kromozomlarin-ulasmak-artik-daha-kolay

Çevre gündeminde bu hafta (12-18 Ocak 2013)

Çevre gündeminde bu hafta (12-18 Ocak 2013)

Greenpeace, Sinop'un Gerze ilçesine kömürlü termik santral kurulması çalışmalarının engellenmesi için 'Kimkorkar' adlı kampanya başlattığını duyurdu.

http://www.biyologlar.com/cevre-gundeminde-bu-hafta-12-18-ocak-2013

HÜCRE DÖNGÜSÜNÜN KONTROLÜ

HÜCRE DÖNGÜSÜNÜN KONTROLÜ

Dört aşamada hücre döngüsü kontrol noktaları bulunur:

http://www.biyologlar.com/hucre-dongusunun-kontrolu

İnsan Genomunu ve Özellik

İnsan genomunun en çarpıcı yönlerinden birisi, dünya çapında bilim adamlarının onlarca senedir üzerinde çalışıyor olmasına rağmen, genetik yapı hakkındaki bilgilerinin hala çok yetersiz oluşudur. İleri laboratuvar teknolojisi ve bilgisayarla analiz yöntemleri sonucunda Celera şirketindeki bilim adamları 26.500 insan genini tespit etmiş ve 13.000 kadarının da yerleşimini tahmini olarak belirlemişlerdir. İnsan Genomu Projesi ise farklı bir yöntem ile toplam 31.778 kadar insan geni olduğu tahmininde bulunmuştur. Bu iki yöntemin üzerinde anlaştığı, insanların 30.000 ila 40.000 arasında gene sahip olduğudur. İnsan genlerinin kompleks yapısı nedeniyle tam bir sayının verilmesi şu an için pek mümkün değildir. İnsan Genomu Projesi tahminlerine göre, DNA'nın protein üretimi ile ilgili talimatları kodlayan kısımları, ellerindeki DNA diziliminin %5'inden daha azını meydana getirmektedir. Genetik bilginin geriye kalan kısmı ise, genetik denetim bölgelerinden, kromozomlarla ilgili önemli özelliklerden ve henüz ne olduğu çözülemeyen DNA kısımlarından oluşmaktadır.(1) Tüm bunlar insanın genetik bilgisini tam olarak anlamadan önce, daha ne kadar çok araştırma yapılması gerektiğini göstermektedir. Bilim adamları genetik mekanizmanın nasıl işlediğini ortaya koymaya çalışırken, böylesine mükemmel bir sistemin nasıl ortaya çıktığını açıklayamamaktadırlar. Harper's Magazine dergisinin Aralık 2000 sayısında "Genomdan Mesajlar" başlığı altında Arthur Cody, genetik bilgi içerisindeki işlemlerin bir tür "tetikleme" süreçleri olduğunu tarif ettikten sonra, şu soruları sormaktadır: Tetikleyiciyi tetikleyen kimdir? Hiç kimse bilmiyor. Hiç kimsenin ortaya atacağı bir teori de yok... 'Tetikleme' ilginç bir biyolojik olaydır, yapımın nasıl gerçekleştiğini açıklamıyor. Homeotik geni (embriyo gelişimini düzenleyen gen) harekete geçiren nedir? Gerçek ya da teorik hiçbir cevap bulunamıyor... Hiç kimse cevabı bilmiyorken, cevabı nasıl aramaları gerektiği hakkında fikre de sahip değiller... Bu süreç ile ilgili herşey tam anlamıyla anlaşılmaz.(2) Nitekim İnsan Genomu Projesi'nin sonuçlanmasıyla da, Allah'ın canlıları ne denli üstün bir yaratılışla var ettiğini ortaya koyan "genetik bilgi"nin detayları, insanlığın gözleri önüne serilmiştir. Bugün bu projenin sonuçlarını inceleyen, tek bir insan hücresinde binlerce ansiklopedi sayfasını dolduracak kadar bilgi saklandığını öğrenen her insan, bunun ne kadar büyük bir yaratılış delili olduğunu kavramaktadır. Bu gerçeği dile getirenlerden biri, İnsan Genomu Projesi'nin lideri ve Ulusal İnsan Genomu Projesi Araştırma Enstitüsü direktörü olan fizikçi, genetikçi profesör Francis S. Collins'tir. Prof. Collins'e 2005 yılında insan genetiği araştırmalarına ömür boyu katkılarından dolayı, İnsan Genetiği Amerikan Topluluğu'nun en saygın ödülü kabul edilen "Allan ödülü" verilmiştir. Prof. Collins, bir konuşmasında yaptığı çalışmaların, Allah'a olan inancını güçlendirdiğini şöyle ifade etmiştir: İnsan Genomu Projesi'nin direktörü olarak benim görüşüm, bilimsel ve dini dünya görüşlerinin kesinlikle birbiriyle uyumlu oldukları hatta özünde birbirlerini tamamladıkları yönündedir... İnsan genomunun zerafeti ve kompleks yapısı hayranlık uyandıran bir şaheserdir. Bu şaheser Allah'ın tüm bu zaman boyunca bildiği, fakat bizim ancak yeni keşfetmeye başladığımız insanlığın çeşitli özelliklerini ortaya koyarken, benim sadece dini inancımı güçlendiriyor.(3) Dürüstçe yaklaşan her bilim adamı, yukarıdaki ifadelerde de görüldüğü gibi din ve bilimin uyum içinde olduğunu, evrenin Allah'ın delilleri ile dolu olduğunu kabul edecektir. Ancak Darwinist-materyalist medyanın samimi olmayan yaklaşımı, yayınlarındaki seçicilikte de kendini göstermektedir. İnsan Genomu Projesinin yöneticisi olarak, bu konuda asıl söz sahibi olan bir bilim adamının, DNA'da tecelli eden üstün düzenden duyduğu hayranlık ve tek bir molekülün imanının güçlenmesine nasıl vesile olduğu ile ilgili sözleri, basında yer almamaktadır. (1) J. C. Venter, et. al., "The Sequence of the Human Genome," Science, cilt 291, 2001, ss. 1304-1351. (2) Wayne Jackson, "Mapping the Human Genome: Does It Prove Evolution?", Christian Courier, 1 Nisan 2001; (3) Francis S. Collins, "Faith and the Human Genome Project", Perspectives on Science and Christian Faith, cilt. 55, no. 3, Eylül 2003, s. 142.;

http://www.biyologlar.com/insan-genomunu-ve-ozellik

Bitki Fizyolojisi

Bilindiği gibi fizyoloji organeller, hücre ve dokular ile organ ve organizmaların canlılığını sağlayan işlevlerini, ilişkilerini ve cansız çevre ile etkileşimlerini inceleyen bilim dalıdır. Bitki fizyolojisi de bu çerçevede mikroalglerden ağaçlara kadar tüm bitkilerde bu konuları araştırır. Günümüzde bilgi birikiminin ve iletiminin çok hızlı artışı nedeniyle bilim dallarının sayılarındaki artış yanında sürekli yeni ara dalların ortaya çıkması sonucu bilim dalları arasındaki sınırları çizmek zorlaşmış ve giderek anlamını yitirmeye başlamıştır. Fizyoloji fizik ve kimya ile moleküler biyoloji, sitoloji, anatomi ve morfoloji ile biyofizik, biyokimya verileri ve bulgularından yararlanarak tıp ve veterinerlik, ekoloji ve çevre, tarım ve ormancılık ile farmasi ve gıda, kimya mühendisliği gibi uygulamalı bilimlerrindeki gelişmeler için altyapı sağlamaktadır. Bitki fizyolojisi de bitkilerle ilgili olan konularda aynı şekilde çalışarak.diğer temel ve uygulamalı bilimlerin gelişmesine katkıda bulunmaktadır. Uzunca bir süre önce fizyoloji ile biyokimyanın konuları arasındaki sınır netliğini kaybetmiştir. Giderek diğer bilim dalları ile aradaki sınırlar da bilgibirikiminin artışı sonucunda zayıflayacaktır. BİTKİ FİZYOLOJİSİNİN KONUSU VE DALLARI Klasik olarak fizyoloji, beslenme fizyolojisi, metabolizma fizyolojisi ve büyüme gelişme fizyolojisi olarak üç ana dala ayrılır. Bu yaklaşımla bitki fizyolojisinde beslenme kara bitkilerinin havadan, su bitkilerinin de sudan sağladığı gazlar ve kara bitkilerinin havadan sağladığı su buharı ile toprak veya sudan sağladıkları mineral iyonları, nasıl alındıkları ile ilgili konular beslenme fizyolojisi başlığı altında toplanır. Metabolizma fizyolojisi de bu çerçevede alınan hammaddelerin, hangi maddelere dönüştürüldüğü ve kullanıldığı, işlevlerinin neler olduğu, hangi durumlarda bu tabloda ne yönde ve nasıl değişimler olduğunu inceler. Biyokimya ile en yakın olan daldır. Metabolizma fizyolojisinin karmaşık ve genişkapsamlı oluşu nedeniyle de primer ( birincil, temel ), sekonder ( ikincil ) ve ara metabolizma, primer metabolitlerin depolanan ve gerektiğinde sindirilen dönüşüm ürünlerini konu alan alt dallara ayırılması gereği ortaya çıkmıştır. Büyüme ve gelişme fizyolojisi ise beslenme ile alınan, metabolize edilen maddelerin kullanılması ile organellerden, bitki hücrelerinin embriyo düzeyinden başlayarak organlar ile bitki organizmalarına kadar büyümelerini, belli bir yönde farklılaşarak özel işlevler kazanmalarını, bütün bu olayları etkileyen etmenleri ve etkileşimlerin mekanizmalarını inceler. Büyüme ve gelişme fizyolojisi hem moleküler biyoloji hem de biyokimya ve ekoloji ile yakından ilişkilidir. Çünkü büyümeyi ve sonra gelişmeyi tetikleyen mekanizma ve özellikle farklılaşmanın şekilleri açısından kapasite genetik yapı ve baskı, biyokimyasal özellikler ile çevre koşulları ile yakından ilişkilidir. Bilgi birikiminin artışı ile bitki gruplarına has özellikleri inceleyen veya yüksek bitkilerin yaşamında ve uygulamalı bilimlerde önemli yer tutan belli olgu ve gelişmeleri konu alan alt dallar ortaya çıkmıştır. Bitki hücre fizyolojisi, alg fizyolojisi, çimlenme fizyolojisi, çiçeklenme fizyolojisi, stres fizyolojisi, bunlardandır. Ayrıca fizyolojik olayların açıklanabilmesi gerekli temel bilgileri sağlayan fizik, enerjetik, kimya, fizikokimya ve biyokimya gibi dalların katkıları oranına göre de biyofizik, fiziksel biyokimya, biyo-organik veya inorganik kimya gibi dallara benzer şekilde biyofiziksel, biyokimyasal fizyoloji gibi alt dallara ayrılır. Günümüzde botaniğin ve diğer temel ve teknolojik bilimler ile dallarının konuları ile ilişkinin yoğunluğuna göre adlandırılan alt dallara da ayrılmıştır. Bitki ökofizyolojisi, ürün fizyolojisi, depolama fizyolojisi, fizyolojik fitopatoloji bu alt dallara örnek olarak verilebilir. Bu tür konu sınıflandırmaları çerçevesinde bitki fizyolojisini, fizyolojinin temel konularının bitkileri diğer canlılardan ayıran temel özelliklerin fizyolojik yönlerinden başlayarak ele almak ve bu temeller üzerinde açılım gösteren özel konulara yönelerek işlemek yararlı olabilir. Bilindiği gibi canlıların en temel özellikleri aldıkları enerjiyi belli sınırlar içinde olmak üzere çevreden alabilmeleri, kullanabilmeleri, depolayabilmeleri ve gerektiğinde açığa çıkarabilmeleri, biyolojik iş yapabilmeleridir. Cansızlardan enerjice etkin olmaları ile ayrılırlar, doğal cansız evren enerji karşısında tümüyle edilgendir. Bu nedenle de bitki fizyolojisini biyolojinin temeli olan biyoenerjetiğin temel konularını anımsayarak incelemeye başlamak gerekir.

http://www.biyologlar.com/bitki-fizyolojisi

Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) Nedir?

Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), tekrarlayan ateş ve periton, sinoviyum veya plevra enflamasyonu ile karakterize otozomal resessif bir hastalıktır. Karın ağrısı en belirgin özellik olmakla beraber hastaların bir kısmında da artrit bulguları ön plandadır. Vaskülit ve amiloidoz hastalığın dikkat edilmesi gereken yönleridir. Amiloidoz, böbrek yetmezliğine yol açabilmesi nedeniyle, en önemli komplikasyonudur. Ancak kolşişin tedavisi ile AAA atakları azaldığı hatta kaybolduğu gibi amiloidoz gelişme riski de azalmıştır.Uluslararası AAA Konsorsiyumu ve Fransız AAA Konsorsiyumu 1997 yılında 16. kromozomun kısa kolunda bulunan 115 kilobazlık AAA bölgesinden bir aday gen klonladı (MEFV- Mediterranean Fever) ve hastalıkla ilgili üç mutasyon saptadı. Bu genin 3.7 kilobazlık bir transkript kodladığı ve sadece olgun granülositlerde ifade bulduğu gösterildi. Gen, 781 aminoasitten oluşan ve pirin (marenostrin) olarak adlandırılan bir protein kodlamaktadır. Bu proteinin bulunması ile hastalığı tetikleyen çevre etkenlerinin daha iyi tanımlanabileceği düşünülmektedir. Araştırmalar hastalığa ait değişik klinik bulguların farklı mutasyonlardan kaynaklanabileceğini göstermiştir. Örneğin met649val mutasyonu sistemik amiloidozlu olgularda daha sık gözlenirken val726ala mutasyonu amiloidozun ön planda olmadığı olgularda daha sık rastlanmaktadır.Başvuru Nedenleri· Klinik olarak AAA bulgularının olması,· Klinik olarak konulan tanının genetik inceleme ile doğrulanması,· Ailede AAA öyküsü olup diğer aile bireylerinin durumu ile ilgili bilgi sahibi olma isteği,· Hastalığın prognozu ile ilgili ön bilgi edinmek (ör. amiloidozis gelişme riski yüksek hastaların belirlenmesi).Test· MEFV geni PCR ile çoğaltılıp mutasyon incelemesi yapılır.FMF (Ailesel Akdeniz Ateşi) genellikle Akdeniz ülkeleri halklarında (daha çok Türk, Arab, İsrailli ve Ermenilerde) görülen, otozomal resesif geçişli genetik (kalıtımsal) bir hastalıktır. Birbirinden bağımsız iki ayrı klinik tablosu vardır:1-Ani başlayan ve kısa süreli karın,göğüs veya eklemlerde ağrı ile birlikte ateş olması,2-Genç yaşta bile böbrek yetmezliğine neden olabilen böbrek amiloidozu.Belirtiler genç yaşta ortaya çıkar; hastalığın başlaması hastaların yarısında 10 yaşından öncedir.En son araştırmalara göre Pyrin geninin mutasyonunun FMF'e yol açtığı saptansa da hastalığın gerçek nedeni hala bilinmemektedir.FMF tanısı klinik bulgular, ailede bu hastalığın varlığı öyküsü, muayene ve (özellikle atak esnasında yapılan)laboratuvar incelemeleri ile konur. Ana-babadan alınan kan ile yapılacak genetik incelemenin tanı koymadaki değeri sınırlıdır ve pek bir önemi yoktur çünki hastaların % 80 'inde hastanın kendi geninde mutasyon (değişiklik) olmakta ve ana-babasından aldığı gen değişmektedir. Yine de bazı vakalarda genetik araştırma doğru sonuç verebilir ve tanı koymada faydalı olabilir.Amiloidoz daha çok hiç tedavi görmemiş FMF hastalarında görülür.Bu durum idrarda protein çıkışının basit bir idrar tahliliyle saptanmasıyla hastalığın erken döneminde teşhis edilir.Bu hastalığın tedavisinde Kolşisin kullanılır.Bu ilacın dozu günde 1-2 mg dır ve sürekli kullanılmalıdır. İlaç FMF için artışmasız yararlıdır; (sürekli kullanımı halinde) hastaların çoğunda atak oluşmasını ,hemen hemen tüm hastalarda da amiloidozun aşlamasını önler. Ne var ki böbrek şikayeti olmayan hastalarda ve kolşisin kullanmaya başlamadan önce amiloidoz gelişmiş olan FMF'li hastalarda da amiloidoza rastlanılmaktadır.Kolşisin'in atakların ve amiloidozun oluşumunu nasıl önlediği bilinmemektedir. Fakat şu gerçek bilinmektedir ki; kolşisin kullanmasına rağmen sık atak geçiren fakat amiloidozun duraklatıldığı hastalarda, ilacın FMF ataklarını önlemedeki etkisi ile (amiloidozda böbrekte anormal olarak biriken madde olan) amiloid yapımını durdurucu etkisi arasında hiçbir ilişki bulunmamaktadır. Kolşisin tedavisi FMF hastaları için en güvenli ve uygun seçenektir.Primer infertilite (sebebi yapılan araştırmalara rağmen bulunamamış kısırlık), FMF'li kişilerde normal kişilere göre daha fazla görülür. Ayrıca FMF'li kadınların düşük yapma ihtimali normal kadınlara göre daha fazladır ; (amiloidoz ve ağır seviyedeki böbrek yetmezliğinin anne ve bebek için birçok tehlikeler oluşturması nedeniyle) amiloidozu olan FMF hastalarına gebe almamaları önerilir.İlacı kullanan hastaların çocuklarında Kolşisin'in herhangi bir teratojenik etkisine rastlanmamasına rağmen, tüm FMF'li gebelerde (bebekte ilaçtan dolayı gelişebilecek herhangi bir sakatlığın vs tesbiti için) "amniosentez" yapılır. (Amniosentezde; özel bir yöntemle bebeğin beslenmesini sağlayan plasenta içindeki amnion sıvısından örnek alınarak bebekte gelişebilecek herhangi bir hastalık veya amnormal bir durumun varlığı araştırılır.)Ayrıca fetusda kromozom anomalisi olup olmadığının araştırılması için "karyotip analizi" yapılır.

http://www.biyologlar.com/ailesel-akdeniz-atesi-aaa-nedir

Vajinal Mantar Enfeksiyonları

(Mikotik vajinit) Vajinal mantar enfeksiyonları ilk kez 1849 yılında gebe bir kadında tanımlanmıştır. Erişkin kadınların yaklaşık %75'i yaşamlarının herhangi bir döneminde en az bir kez mantar enfeksiyonu geçirirler Çoğu kez gebelik, antibiyotik kullanımı gibi nedenlerle ortaya çıkan bu durum tedaviye kolay cevap verir. Ancak kronik vajinal mantar enfeksiyonu hem cinsel hem de psikolojik sorunlara yol açabilir. Vajinal mantar enfeksiyonlarına yol açan mikroorganizmalardan en sık görüleni Candida Albikans adı verilen bir maya hücresidir. Vakaların %67-95'inde bu mantar hücresi sorumlu olarak bulunduğundan, vajinal mantar enfeksiyonları genelde vajinal kandidiyazis şeklinde tanımlanır. Candida Albikansın vajinada zaten normalde bulunan bir organizma mı olduğu yoksa belirti vermeyen kadınlarda saptandığında mutlaka tedavi edilmesi gereken bir patojen mi olduğu günümüzde dahi açıklığa kavuşturulamamış bir sorudur. Erkek semeninde üretilemediği için cinsel yolla bulaşan bir hastalık olarak kabul edilemez.Ancak yapılan araştırmalarda eşlerin benzer tipte mantar hücresi taşıdıkları saptandığı için pekçok hekim tedavide eş tedavisi de uygulamayı uygun görmektedir Vajinal mantar enfeksiyonuna neden olan candida albikans hifleri NASIL BULAŞIR Vajinal mantar enfeksiyonunda üreyen mikroorganizmalar genellikle başkasından bulaşmaz. Kişinin zaten kendi vajinasında bulunan maya hücreleri çeşitli nedenler ile aktif hale gelip enfeksiyon yaratmaktadırlar. Dolayısı ile havuzdan vb. bulaşma söz konusu değildir. Çok nadiren cinsel ilişki ile bulaşabilir. Ancak bir kadında mantar enfeksiyonu olması mutlaka cinsel ilişki ile bulaştığı anlamına gelmez. Hayatında hiç cinsel ilişkide bulunmamış bakire kızlarda hatta küçük çocuklarda bile mantar enfeksiyonu olabilir. RİSK FAKTÖRLERİ Vajinada belirti vermeden bulunan kandidalar çeşitli faktörlerin etkisi ile aktif hale geçerler ve klasik belirtiler ortaya çıkar. Ancak önemli bir gerçek de vakaların %50'sinde bu tür bir faktör olmadan hastalığın ortaya çıktığıdır.Vajinal mantar enfeksiyonlarını tetikleyen faktörler şunlardır: Antibiyotikler: Geniş spekrtumlu olarak tabir edilen güçlü antibiyotikler vajinanın normal pH dengesini bozarak mantar enfeksiyonu için uygun ortam hazırlarlar. Vajinitte en sık etkili olan antibiyotikler tetrasiklin ve penisilin grubu ilaçlardır. Gebelik: Özellikle gbeliğin son 3 ayında hücresel bağışıklığın azalması ile kandida gelişimi kolaylaşır. Yine gebelikte vajinada glikojen adı verilen maddenin artışı da bu olayı hızlandır. Vajinada glikojenin artmasına ise kanda östrojen ve progesteron miktarının yükselmesi neden olur. Şeker Hastalığı: Kan şeker düzeylerinin dengesiz seyrettiği kontrolsüz diabette idrar ve vajinal salgılarda şeker düzeyleri artar, bu da mantar için uygun bir ortam hazırlar. İmmunosupresyon: Bağışıklık sisteminin baskılanması demektir. İlaçlar ya da sistemik hastalıklar sonucu hücresel bağışıklık sisteminin baskılanması kandidiazisi hızlandırır. Doğum Kontrol hapları: Eski tipte yüksek doz oral kontraseptiflerin vajinal kandidiasiz için uygun zemin hazırladığı ileri sürülse de günümüzdeki düşük doz ilaçlar ile bu görüş geçerliliğini yitirmiştir. Rahim içi araç (spiral): Etkisi tam olarak bilinmemektedir. Ancak kandidiazis için predispozan faktör olduğu ileri sürülmektedir. Hormon kullanımı: Östrojen ve progesteron içeren ilaçların alımı kandidiazis görülme oranını arttırır. Naylon giysiler: Özellikle kilolu kadınlarda giyilen naylon giysiler ve çamaşırlar bölgede sıcaklık ve nem artışına neden olurlar. Bu durum mantar hücreleri için altın değerinde bir fırsattır. Gelişen enfeksiyon tekrarlama ve kronikleşme eğilimindedir. Lokal allerjenler: Renkli tuvalet kağıtları, parfümler, yüzme havuzundaki ilaçlar, tampon ve pedler alerjiye neden olabilirler. Alerjik zemin üzerinde ise daha sonra mantar enfeksiyonu gelişebilir. Metabolik hastalıklar: Tiroid hormonu bozukluğu gibi hastalıklar kandidiazis için uygun zemin hazırlar Şişmanlık Kronik servisit Radyasyon BELİRTİLERİ Vajinal mantar enfeksiyonunun en önemli ve en sık görülen belirtisi kaşıntıdır. Bu kaşıntı geceleri şiddetlenir ve sıcak etkisi ile artar. Hastaların çoğunda dış genital organlarda yanma vardır. Özellikle idrar yaparken, idrarın değdiği bölgelerde şiddetli yanma hissi olur. Bazı hastalarda cinsel ilişki esnasında ağrı olabilir. Vajinal kandidiazisde akıntı her zaman olmaz. Eğer mevcut ise bu akıntı beyaz renkli ve içerisinde süt ya da peynir kesiği şeklinde tanımlanan ya da kireç benzeri olarak nitelendirilen parçacıklar bulunur. Akıntıda kötü koku görülmez. Kokunun olması kandidiazise eşlik eden ikinci bir enfeksiyonun varlığını akla getirmelidir. Vulva ve vajinada kızarıklık ve şişlik olabilir. Vajina duvarında mantar plakları bulunabilir.Bunların görülmesi kandidiazis için tipiktir. Kaşımaya bağlı olarak vulva derisinde soyulmalar ve küçük kanamalar olabilir.

http://www.biyologlar.com/vajinal-mantar-enfeksiyonlari

Gen Tadavi

Gen tedavisi, çeşitli pek çok klinik durumun gelecekteki tedavisi için ümit vermeye devam etmektedir. Alışılmamış, biçim verilmiş gen transfer vektörlerinin gelişimi, tedaviye yönelik gen ifadelerinin verimini ve stabilitesini arttıracaktır. Doku ve organ nakli konusunda ise gen tedavisinden nakledilmiş dokunun akut ve kronik reddedilmesini engellemek amacı ile ya reddetmeyi engellemede önemli yeni genler (örneğin: yardımcı uyarıcı blokaj molekülleri yada imünosupresif sitokinez) yada adezyon molekülleri gibi reddetme ile alakalı moleküllerin üretimini engellemek için anti-duyusal nükleik asitler aşılayarak yararlanılmaktadır.Genlerin yabancı donör antijenlerini (alloantijenler) kodlayan gen tedavisi vektörleri tarafından taşınımı ayrıca alıcıda donöre özel cevapsızlık (immunolojik tolerans) oluşturmanın etkili bir yolu olup, belki de potansiyel olarak zararlı bütün vücut immunosüpresyonuna olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. Hastalıklar üzerinde yapılan yüzlerce yıllık çalışmalar teşhis, tedavi ve araştırmada bugün kullanılan çeşitli pek çok sofistike tekniğin gelişmesine neden olmuştur. 1960'larda hastalıkların nedenini anlamak üzere yapılan araştırmalar hastalıklı hücrelerin biyokimyasını analiz etmek ve çeşitli protein etkileşimlerini incelemekle sınırlı idi. Bu araştırmalar değerli idiyse de, o zamanın bilim adamları hastalık proseslerini, tam olarak anlamak üzere onları oluşturan parçalara ayırıp incelemek için gerekli teknoloji ve ajanlardan yoksundular. DNA'yı spesifik noktalarından kesen kesme enzimleri ilk olarak 1970'lerde keşfedildi ve moleküler biyolojide kullanılmaya başlandı. Genleri kesmek, ayırmak ve bir araya getirmek için bu kesme enzimlerini kullanarak, araştırmacılar, genetik faktörlerin hastalıklarda oynadığı önemli rolleri anlamaya başladılar. Şu anda, İnsan Genom Projesi tamamlanmak üzereyken, bize açık olan bilgi hazinesini yorumlamaya çalışıp, hastalıklar ve genler arasında yeni bağlar kurabiliriz. Bir kere kurulduktan sonra, bu bilgi gen tedavisinin bir tedavi stratejisi olarak kullanımını hızlandırmaya yarayacaktır. Allograft reddedilmesi ve immonolojik toleransÖngörülebilen gelecekte, hastalara allojenik yani “major histocompatibility complex locus”ta aynı olmayan organlar nakil edilmeye devam edilecektir. İmmunnosupresif ilaçların verilmesi gibi herhangi bir tedavi uygulamadan, ana olarak T-hücrelerinin arabuluculuk yaptığı bağışıklık cevabı, böyle bir aşılamayı reddedecektir.?Şekil 1??Kendine tolerans (vücüdün kendi T hücrelerinin vücut dokularına reaksiyon gösterememesi) olgunlaşmamış T hücreleri, gelişip timustan geçerken kazanılır. Bunun olmasının nedeni potansiyel olarak otoreaktif T hücrelerinin çoğunun klonal silme işlemi ile "negatif olarak seçilmiş olmalarıdır" fakat klonal anerji (antijene karşı cevapsız kalan, varlığını sürdürebilen T hücrelerinin varlığı) ve düzenleyici T hücreleri populasyonu yaratılmasının bu konuda bir rolü olabilir. Nakil İmmünologlarının en büyük hedefi doku alıcılarında, alloantijenlere karşı uzun zamanlı nakil toleransı yaratmaktır. Bu tür bir bağışıklık durumunda hasta, yabancı antijenlere (örn. bakteriler, virüsler ve ortaya çıkan kötü niyetli hücreler) karşı normal reaksiyon gösterirken, doku naklini reddetmek yerine tolere edecektir. Bu tür ideal bir durumda, sistemsel immunosüpresif ilaçlara (getirdikleri bütün dezavantajlarla birlikte) gerek kalmayacak, ve doku alıcıları tüm fonksiyonlarını yerine getirebilen, sağlıklı bir bağışıklık sistemi sahibi olacaklardır. Gen tedavisi nedir?Bir gen, belirli bir proteini kodlayan çizgisel bir DNA zinciridir. Bazı nadir durumlarda, genellikle hücre bölünürken, bir genin nükleotit zinciri (DNA taban çiftlerinin sırası) birbirine karışıp, mutasyon geçirebilir ve böylece oluşan protein hatalı olur. Bu tür mutasyon olayları sistik fibrosis, adenosine deaminase (ADA) yetersizliği ve orak hücresi anemisi gibi genetik hastalıkların ana nedenidir. Örneğin sistik fibrosisten rahatsız kişiler, sistik fibrosis transmembran iletim düzenleyicisi adındaki hücresel taşıma proteinini hatalı olarak üretirler, ki bu akciğerlerinde mukoza birikmesine yol açar. Gen tedavisinin ilk uygulamaları, hatalı bir genin (ya da gen kombinasyonunun) neden olduğu bir hastalığın, eğer genler “doğru” versiyonları ile değiştirilebilirlerse kontrol altına alınabileceği, engellenebileceği yada tedavi edilebileceği prensibi üzerine kurulmuştu. Gen tedavisi doğuştan var olan yada sonradan edinilen pek çok genetik hastalık için kullanılmaktadır. Fakat pek çok hastalık birden fazla genetik faktör ile bağlantılıdır (polijeniktir). Hastalık sürecindeki çeşitli genlerin ve kodladıkları proteinlerin bağlantıları hatasız olarak kurulana dek, gen tedavisi klinik olarak, ancak ADA yetersizliği, familial hypercholesterolaemia ve sistik fibrosis gibi tek gen hataları için önleyici ve iyileştirici tedavi olarak etkili olacaktır. Gen tedavisi protokollerini kullanan pek çok klinik deneme zaten tamamlanmıştır, genel olarak kullanılan gen transfer vektörlerinin yetersizliği yüzünden protokollerin etkisi önceden öngörüldüğü kadar dramatik olmamışsa da sistik fibrosis ve ADA yetersizliğinden şikayetçi hastalarda bir takım başarılar elde edilmiştir. 1980’lerde aslen “gen değiştirme tedavisi” olarak bilinen gen tedavisi, ilk tanımını aşmıştır ve in vivo yada ex vivo, bir gen transferi öğesi içeren her türlü protokole uygulanmaktadır. Bu genlerin mutlaka hastalığa yol açıyor olması da gerekmemektedir. In vivo gen transferi genlerin hücrelere vücutta bulundukları yerde aşılanmasıdır. (örneğin: kol üzerindeki deri hücrelerine yada gen transfer vektörünün ciğerlere çekilmesinden sonra akciğer epitel hücrelerine) Ex vivo gen transferi, genlerin geçici olarak hastadan alınmış hücrelere verilip, tekrar hastaya aşılanmasıdır (örneğin: kemik iliği hücreleri). Gen tedavisi somatik hücre gen transferi (normal diploid hücrelere yapılan transfer), ve germline gen transferi (üreme sisteminin haploid sperm yada yumurta hücrelerine yapılan transfer) olarak alt gruplarına ayrılabilir. Germline gen transfer hakkındaki etik konular somatik gen transferi ile ilgili olanlardan çok daha karışıktır çünkü genler sadece alıcılara değil aynı zamanda onların çocuklarına da aktarılır. Germline gen transferi araştırmalar için transgenik hayvan üretiminde, tarım ve biyoteknoloji için çeşitli alanlarda gittikçe artarak kullanılmaktadır, fakat hayvanlarda transfer edilen her genin uzun dönem etkileri dikkatlice gözlenip analiz edilmelidir, eğer varsa kalmış olan vektör DNA’larda büyük önem taşır. Germline gen tedavisinin insanlara getirebileceği yararlar kayda değerdir. Ciddi ve acı verici kalıcı genetik hastalıkların gelişimi doğumdan önce önlenebilir ve izleyen kuşaklarda ortadan kaldırılabilir. Fakat, hatalı kullanım ve öjenik potansiyeli yüzünden, insanlarda gen tedavisi geniş bir biçimde tartışılmalı ve alakalı güvenlik konuları değerlendirilmelidir. Ancak bundan sonra bu yaklaşım hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Nakilde gen tedavisi kullanımıDNA’nın nakil araştırmalarında kullanımının kayıtlı ilk denemesi Haskova, onun meslektaşları ve verici soydan DNA naklinin, takip eden bir nakile karşı bağışıklığa (ani reddetmeye) neden olup olmayacağını araştırmakta olan Medawar tarafından uygulandı. Medawar tarafından yürütülen deneylerde, soy A bir verici farenin dalağından alınan DNA arındırılıp, 5 mg’ı daha önceden müdahale edilmemiş bir farenin (CBA soyu) peritoneal (karın) boşluğuna enjekte edildi. Alıcı fareye 3-5 gün sonra verici soy A farenin derisi nakledildi ve aşılamalar zaman içinde gözlendi. Aşılamalar DNA almayan farelerle aynı zaman içinde reddedildi, herhangi bir artış gözlenmedi. Medawar, nakil toleransı yaratmak için verici soy hücrelerini neonatelere enjekte etmekteki başarısının ardından gerçekleştirdiği bir başka deneyde, yine nakil toleransı yaratmak için yeni doğmuş farelere tekrar tekrar “yüksek dozlarda” verici soy DNA’sı aşılanmıştı; fakat bu yaklaşım deri aşılamalarının kabul edilme sürelerini uzatmadı. Bu erken deneylerin negatif sonuçları Medawar tarafından saf olmayan DNA preparatlarına ve polisakkaritlerle kontaminasyona bağlanmış olsa da, şimdi anlayabiliyoruz ki, kas içi enjeksiyon gibi farklı enjeksiyon yolları seçilseydi, - Geissler ve meslektaşları tarafından yakın zamanda ortaya konduğu gibi - çok daha değişik sonuçlar elde edilebilirdi. Organ nakli şu anda son safhasındaki organ yetersizlikleri için iyice yerleşmiş bir tedavidir. İmmünosupresif ilaçlardaki kayda değer gelişmeler (örneğin. Siklosporin, kortikosteroidler ve rapamisin) 1 yıllık ve 5 yıllık böbrek nakillerinin başarı şansını sırasıyla %85 ve %75’e çıkarmıştır. Bu etkileyici bir başarı olsa da, sağlıklı nakiller hala reddedilebilmektedir ve sistemsel immünosupresif ilaçların kullanımı da beraberinde kanser oluşumu riskinin artması, enfeksiyonlar ve iskemiye bağlı kalp hastalığı gibi kayda değer riskler getirir ve bu riskler uzun zamandır sorunsuz nakiller için de geçerlidir. Gen tedavisi var olan nakil ile alaklı problemlere yaklaşım için iyi bir stratejidir fakat genellikle sadece tamamlayıcı bir yaklaşım olarak kullanılmaktadır. Örneğin, nakil edilecek organların immünojenliklerini azaltmak amacıyla bu organlara, T-hücresi aktivasyonunu engelleyecek genler aşılanabilir yada alıcıya, vericiye ait Major Histocompatibility Locus (MHC) antijenleri aşılanıp nakil toleransı yaratılabilir. Her iki yöntemde potansiyel olarak kuvvetlidir. Nakil ile alakalı genlerMHC iyi korumalı fakat polimorfik bir gen lokusudur. MHC molekülleri, hücre içinde işlenmiş peptitleri heliksel bir yivde ligantlarına, T-hücresi alıcısına (TCR) sunan yüzey proteinleridir. Eğer uygun ko-uyarıcı moleküller antijen sunan hücrenin üstünde mevcut ise, antijen sunan hücreye peptit sunan MHC molekülü ve T-hücresi üzerinde belli bir TCR arasında “akrabalık etkileşimi” T-hücresi aktivasyonuna yol açabilir. MHC sınıf I molekülleri 3 alfa alanı ve MHC gen lokusu tarafından kodlanmamış bir ?2 mikroglobulin zincirinden oluşur. MHC sınıf II molekülleri iki alfa alanı ve iki beta alanından oluşur. Sınıf I molekülün üstünde sunulan peptitler genellikle hücre içi proteinlerden gelirken, sınıf II moleküller hücre dışı kaynaklı peptitler sunarlar. Peptitlerin gelişmemiş MHC moleküllerine taşınma mekanizması da bu iki sınıf molekül için çok farkldır. MHC, allograft (Bir canlıdan, genetik yapısı farklı başka bir canlıya doku yada organ nakli/aşılanması) reddini tetikleyen ana tanıma molekülüdür çünkü kendi (sinjeneik) ve kendi olmayan (allojeneik) arasındaki farkı saptar. Uygun bir organ vericisi aranırken, nakil edilen organa mümkün olduğu kadar çok çalışma şansı yaratabilmek için verici ve alıcı arasında karşılaştırılan antijenler MHC antijenleridir. Bahsi geçen durumlarda, MHC’nin bu potansiyelinden bağışıklık sistemininin dengesini bağışıklıktan toleransa kaydırmak için yararlanılmıştır. Tolerans yaratmak maksadıyla organ alıcısının, vericinin MHC antijenlerine maruz bırakılması, ilk olarak 1953’te Billingham ve meslektaşları tarafından bir fare modelinde, verici soydan hücreler alıcı farenin uterusuna enjekte edilmesiyle gerçekleştirildi. Bu ilk denemenin ve takip eden araştırmaların ardından nakil öncesi kan nakilleri (mutlaka organ vericisinden olması gerekmeden) MHC alloantijenlerini alıcıya verebilmek için klinik olarak kullanılmaya başlandı ama sınırlı başarı elde edildi. Fakat kan ürünlerinin kullanılması beraberinde enfeksiyonlar, nakil reaksiyonları gibi doğal riskler getirdiğinden, özelleşmiş bir yaklaşım kullanan daha yenilikçi bir tedavi organ alıcılarını kanda bulunan alloantijenlere karşı duyarlı hale getirme riskini ortadan kaldırmış olur. Verici genlerinin, alıcının hücrelerine yada dokularına verilmesi gayet özelleşmiş bir tedavidir, yabancı hücrelerle alakalı riskler taşımaz ve alıcıların verici dokusu vücuda girmeden önce yabancı genlerle ön-tedavi edilmesine olanak verir. Hayvan modellerdeki MHC gen transferleri ayrıca allojenik MHC antijenlerinin, diğer antijenlerin etkisi olmadan alıcının bağışık hücreleri üzerindeki etkilerini incelemek için yararlıdır. Bu tür bir yaklaşım ilk olarak Madsen ve meslektaşları tarafından, vericiden alınan tek bir MHC sınıf I geni, alıcı türü bir farenin hücre hattına transfekt edilip, ardından alıcıya verildiğinde yürütülmüştü. Bu çalışma ile takip eden kalp nakline karşı cevapsızlık sağlanmasının yanında alıcının, vericinin uyuşmayan her türlü MHC moleküllerine maruz kalmasına gerek olmadığı anlaşıldı. Bu deney bu yöntemin işe yarayabileceğini kanıtlamış olsa da, transfekt edilmiş alıcı hücrelerini kullanmak klinik olarak pratik bir çözüm değildir. Bundan sonraki adım Wong ve meslektaşları tarafından atılmıştır; alıcı fareden alınan kemik iliği hücreleri MHC sınıf I gen ile retroviral bir gen tedavisi vektörü kullanılarak ex vivo transdüksiyona uğratılmış (virüs ile enfekte edilmiş) Bu yaklaşım tarzı da tamamen allojeneik bir kalp naklinde uzun dönem cevapsızlık yaratmıştır ama alıcı daha önce MHC sınıf I genlerine maruz kalmadığı bir vericiden alınan 3. parti bir nakli reddetmiştir. MHC moleküllerinin bir başka enteresan özelliği de çözünebilir yada zara bağlı olmalarına bağlı olarak bağışıklık sisteminin cevabını değiştirebilme yeteneğidir. İnsan karaciğeri naklini izleyen gözlemler ortaya koymuştur ki, çözünebilir insan verici lökosit antijenleri (HLA; insan MHC antijenleri) nakil sonrasında yüksek konsantrasyonlardadırlar. Bu toleranslı duruma sadece verici lökositlerinin mikrokimerizminin (düşük düzeylerde verici hücrelerinin alıcıda varlığını sürdürmesi) yol açtığı hipotezi ileri sürülmektedir; lakin eşit miktarda geçerli başka bir açıklama ise bu toleransın karaciğerin doğal olarak salgıladığı bol miktarda çözünebilir MHC molekülünün etkisi olduğudur. Çözünebilir vericiye ait MHC sınıf I moleküllerin immünosupresif etkileri olabilir, ve bu organ nakillerinde, organın fonksiyonunu sürdürmesini iyileştirebilir. Geissler ve meslektaşları, alıcı soydan gelen hepatositlerin lipofektin ile zara bağlı yada çözünebilir MHC sınıf I molekülleri kodlanan plazmit kullanılarak bir fare modeli kullanmışlardır. Zara bağlı MHC sınıf I moleküllerini belirten hepatositlerin, sitotoksik T-lenfosit (CTL) öncü hücrelerini primelarken, çözünebilir MHC sınıf I hücrelerine maruz kalmanın CTL öncülerin sayısını (frekansını) düşürdüğü gözlendi ki bu çözünebilir HLA sınıf I hücrelerinin insan alloreaktif CTL’lerde apoptoza neden olabileceğinin göstergesidir. İmmunosüpresif Sitokinezİmmuno-ayarlayıcı moleküller kodlayan genlerin nakledilen organ civarına verilmesi, yada direkt nakledilen organa verilmesinin, akut yada kronik reddetmede yabancı dokuya karşı oluşan bağışıklık cevabını azaltmada geniş bir faaliyet alanı vardır.Sitokinezler bağışıklık sisteminin çözünebilir ayarlayıcılarıdır ve bazılarının immünosüpresif etkileri vardır. Interlökin 10’un viral formu (vIL-10) Epstein-Barr virüsü tarafından kodlanmış olan bir proteindir, yapı olarak insan ve fare için homologdur ve IL-10’un sahip olduğu T-hücresi ko-uyarıcı özelliklerine sahip değildir. T-hücresi aktivasyonun kapatılması yada aşağı çekilmesinin gerektiği dokulara gen transferi yapılmasında yararlı bir araçtır. DeBruyne ve meslektaşları, nakil edilecek sıçan kalbine DNA-lipozom kompleksleri kullanılarak vaskülater perfüzyon aracılığı ile yapılan vIL-10 gen transferi nakil edilen organın hayatta kalma süresini uzattığı görülmüştür. (8 gün yaşayan muamele görmemiş organlara karşı 16 gün) Sonuç vIL-10 genine bağlandı, çünkü vIL-10’a bir anti-duyu plazmidiyle yapılan tedavi yada vIL-10’a hedeflenmiş bir monoklonal antikor nakil-uzatma etkisini tersine çevirdi. Dönüşüm büyüme faktörü beta (TGF) gibi diğer sitokin genleri de ayrıca kayda değer immünosupresif etkiler göstermişlerdir. Lakin bu yaklaşım tarzının amacı immünologikal tolerans yaratmak değildir, fakat yine de yerel immünosüpresyon yaratmak için yararlı olabilir. Ko-uyarıcı sinyalin engellenmesiKendine özgü TCR-MHC etkileşiminden oluşan hücre içi ilk sinyalden ayrı olarak bir T-hücresinin tam aktivasyonu CD28 ve B7-1 yada B7-2 (sırasıyla CD80 yada CD86)nin etkileşiminden oluşan ikinci bir ko-uyarıcı sinyal gerektirir. Sitotoksik T-lenfosit antijen 4 (CTLA-4 yada diğer adıyla CD152) CD80 ve CD86 için alternatif bir liganttır ve CD28 ile homologdur. CTLA-4 ün T-hücresi aktivasyonu aşağı çekmekle ilgili bir rolü olduğu düşünülmektedir. Bu ko-uyarıcı sinyalin mesela bir füzyon proteini kullanarak engellenmesinin, pek çok mürin ve primat çalışmalarında hücre arabuluğunda oluşan in vivo hümoral bağışıklık cevaplarını engellediği görülmüştür. CTLA-4Ig genini [CTLA-4 ve bir immunoglobulin (Ig)] bir kalp naklinin ardından damar içinden vermek üzere adenoviral bir vektör kullanan bir çalışmada, ortalama yaşama süresi kontrol grubundaki 6 güne göre, CTLA-4Ig transgenin ifade eden adenoviral vektörle tedavi edilen grupta 23 gün saptandı. Chahine ve meslektaşları tarafından yapılan bir başka çalışmada ise, CTLA-4Ig transgeni sinjeneik ve allojeneik iki grup fare kas öncü hücresine (lökoblastlar) transfekt edildikten sonra, diabetik bir farenin böbrek kapsüllünün altına allojeneik pankreas adacık(?) hücreleriyle beraber nakil edilmiştir. Sinejeik lökoblastlar adacıkların yaşama süresinde kayda değer bir artışa neden olmuşlar ve 11 günden 31.7 güne çıkarmışlardır, allojeneik lökoblastların yararlı bir etkisi görülmemiştir. Sinejeik lökoblastlar aktif olarak CTLA-4IG salgılamışlar ve allojeneik adacıkların olduğu çevrede immünosüpresyon yaratmışlar ve onların fonksiyonlarına devam etmelerine izin vermişlerdir. Lökoblastlar allojeneik olduğunda ise, alıcıdaki MHC eşitsizliği onları yok etmeye yetmiş ve CTLA-4IG’nin üretimini engellemiştir. Kronik reddetmeyle alakalı genlerİmmünosupresif ilaçlar ve organ korumasındaki gelişmelere rağmen bir allograft nakilden yıllar sonra hasar görmeye devam edebilir, bu yüzden kronik reddetme nakledilen organların başarısız olmasındaki en önemli etkendir. Histolojik olarak, kronik reddetme sırasında düz kas hücrelerinin nakil edilen organın damar ağı(?) etrafında hızla çoğaldığı ve bazen nakil aterosklerozuna (Atar damar duvarının esnekliğini yitirmesi ve sertleşmesi) neden olduğu görülmüştür, durumun bu son noktaya gelmesine pek çok faktör katkıda bulunur. Hücreler arası yapışma molekülü 1 (ICAM-1) gibi yapışma molekülleri ve vasküler endotelial-hücre büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri artar ve teşvik edilebilir (inducible) nitrik oksit sintazın dengesi bozulur. ICAM-1ICAM-1 Ig süperfamilyasının bir üyesidir ve hücresel yapışma ve T-hücresi ko-uyarılmasında çok önemlidir. ICAM-1’in etkilerini ortadan kaldırıp T-hücresi aktivasyonunu azaltmaya yönelik yöntemler, böbrek allograftı hastaları ve ICAM-1 molekülüne karşı hedeflenmiş antikorlar kullanan klinik deneyler başarıyla yürütülmüş durumda. 18 hastalık bir çalışmada, anti-ICAM-1 antikoru (BIRR1) ölü vericilerden böbrek nakledilen ve nakil fonksiyonu gecikmesi riski yüksek olan hastalara verildi. BIRR1 serumunun yeterli bir miktarı (>10?g/ml) hem nakil fonksiyonu gecikmesi hem de reddetme olaylarının (p<0.01) kayda değer bir miktarda azalmasına neden oldu. Bu terapi mürin modellerde ICAM-1’in mRNA’sına hedeflenen anti-duyu oligonükleotitleri kullanmak için geliştirildi. Nitrik dioksitNakledilen organlardaki, vesselların intimal (iç) çoğalmaları kronik reddetmenin başka bir göstergesidir. İç kaplar tabakadan kaynaklanan nitrik dioksidin vasküler yara oluşumunun endojen bir inhibitörü olduğu hipotezini test etmek için, bir Sendai virüs virosomu iç kaplar tabaka hücreleri kaynaklı nitrik dioksit sintaz genini in vivo olarak nakletmek için kullanılmıştır. Von der Leyen ve meslektaşları, bir balon yara modeli kullanarak farenin karotid arterinin iç kaplar tabakasının bozulmasının ardından endothelial-hücresi nitrik oksit sintaz geninin transfer edilmesinin neointimal çoğalmayı %70 kadar düşürdüğünü ortaya koydular. Oksijen serbest radikalleriNakilden önce, çoğu organlar soğuk ortamda, tam bir kan kaynağı olmadan saklanır, bu olay soğuk iskemi etkisine neden olur. Bu, yeniden bağlanan kan kaynağını reperfusionu ile birleşince oksijen serbest radikallerinin neden olduğu hücre hasarı yaratabilir. Bu durumun kronik reddetme şansını kuvvetlendirdiği düşünülmektedir. Ciddi bir hasarı önlemek için, serbest radikalleri temizlemek üzere çözünebilir süperoksit dizmutaz (SOD) ex vivo olarak nakledilecek organa verilmiştir. Bugüne kadar, gen transferinde SOD’un kullanıldığı birkaç çalışma yapılmıştır. Bir araştırmada oksidasyon hasarı ile ilgili hastalıklar için SOD (yada aynı etkiye sahip katalaz) şifreleyen rekombinant adenovirüs kullanıldı. Farelerdeki bu akciğer-perfüzyon modelinde, iskemi-reperfüzyon hasarı değerlendirildi; ve sürpriz bir şekilde SOD’un fazla ifadesi iskemi-reperfüzyon hasarını kötüleştirdi. Hem SOD hem katalaz transgenlerinin ifadesi iskemi-reperfüzyon hasarındaki bu artışı engelledi fakat ondan koruyamadı. Uygulama yöntemleri ve gen tedavisi vektörleri için hücre hedefleriTimus içi uygulamaTimusiçi T-hücresi gelişimi prosesinin, nakil ve tolerans yaratma için kullanımı ilk olarak Posselt ve meslektaşları tarafından betimlenmiştir. Kendine tolerans (kendi dokusunda meydana gelmiş antijene cevap verememe) CD4- ve CD8- (çift negatif) olan T-lenfosit öncü hücreleri timustan geçerken oluşur. T-hücreleri timik epitel hücrelerindeki antijene maruz kaldıkları için, timustaki atijenle etkileşmeye yüksek eğilimi olan ve bu nedenle otoreaktif olan hücreler klonal silme prosesiyle negatif seleksiyona uğrar. TCR’leri timusiçi antijenlere eğilimi olmayan (yada çok az olan) fakat kendi MHC’sine karşı etkileşime yüksek eğilimi olan hücreler pozitif seleksiyona uğrarlar; ve bu hücreler gelişip, çoğalabilir ve çevrede daha büyük klonal populasyonlara genişleyebilirler/yayılabilirler. Knechtle ve meslektaşları, bir fare modelinde, bir gen tedavisi yöntemi kullanarak tolerans yaratmanın mümkün olduğunu gösterdiler. İlk olarak sinejeik alıcı kas hücreleri aldılar ve in vitro olarak bu hücreleri vericiden alınmış olan MHC sınıf I genleri ile transfekt ettiler. Bu hücreler daha sonra alıcının timüsüne enjekte edildi. Daha sonra alıcının çevresel bağışıklık sistemi, anti-lenfosit serumu kullanılarak potansiyel alloreaktif T-hücrelerinden temizlendi. Bunu alıcının bağışıklık sisteminin cevapsız kaldığı bir karaciğer nakli izledi. Takip eden bir çalışmada, verici soydan fareden MHC sınıf I tamamlayıcı (koplementer) DNA (cDNA), timik hücreleri yerlerinde transfekt etmek için, direkt olarak alıcının timüsüne verildi; polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak yapılan analizde timüste geçici olarak verici DNA’sına rastlandı (timositlerin timüsten dışarı verilmesi nedeniyle de bir süre daha sonra dalakta) Yukarıdaki yaklaşımlar ya DNA ile transfekt edilmiş hücreler yada çıplak DNA’nın kendisini kullanarak verici MHC genlerini alıcıya ulaştırmışlardır. DNA transfeksiyonu kullanılarak başarılmış gen tedavisinin verimi adenovirüs kullanılarak arttırılabilirdi. Adenovirüs vektörleri (yada sadece “Adenovirüs”) timüs içi uygulamalar için idealdir çünkü yüksek titrelerde üretilebilir ve çok çeşitli hücre türlerini transdüse edebilir. Genler, antijen sunan timik epitel hücrelerine değil gelişmekte olan timositlere de transfer edilebilir fakat immünojenik adenoviral antijenlere karşı merkezi tolerans (timüs, dalak ve kemik iliği gibi merkezi lenfoid organlardaki lenfositlerde oluşan tolerans) Ilan ve meslektaşları tarafından da ortaya konduğu gibi yaratılabilir. Çalışmalarında, rekombinant adenovirüsün timüs içine aşılanmasının nötralize edici antikorlar ve rekombinant adenovirüse karşı CTL’lerin orataya çıkışını inhibe ettiğini ortaya koymuşlardır. KaraciğerGen transferi ve organ nakliyle ilgili olarak karaciğerin pek çok ilginç özelliği vardır. Bazı durumlarda karaciğer organ nakli alıcılarının MHC-uyuşmazlığı olan nakilleri, nakil sonrası sistemik immünosupresyona gerek bırakmadan kendiliğinden kabul ettikleri olmuştur. Bu gözlemin nedeninin nakil sonrası verici MHC moleküllerinin çözünerek kan dolaşımına karışmasının ardından alloreaktif CTL cevabını aşağıya çekmesi olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Karaciğer kapı venası yada karaciğer arteri veya ikisi birden, viral yada non-viral gen tedavisi vektörlerinden herhangi birinin perfüzatını in vivo olarak vermenin en iyi yollarıdır. Chia ve meslektaşları bir çalışmalarında, perfüzyondan sonra etkili gen transferinin bir rapörtör gen kodlayan adenovirüs, tespit edilmiş soğuk korunmuş karaciğere hem karaciğer kapı venası hem de hepatik arterden verilerek elde edilebileceğini gösterdiler. Bu verim artışının nedeninin kısmen karaciğer içi mikro dolaşıma daha iyi ulaşımdan ve böylece virüs, hücre temaslarının artışından dolayı olduğu söylenmiştir.Fare modellerinde hepatik gen transferi için retroviral vektörlerde kullanılmıştır, lakin bu hücreler sadece aktif olarak bölünen hücrelerin transdüksiyonunda etkilidir bu yüzden hepatositleri bölünmeye teşvik etmek için retroviral transdüksiyondan önce kısmi bir hepatektomi gerçekleştirilmelidir. Kemik iliği hücreleriKemik iliği hücrelerinin, özelliklede haematopoietik gövde hücrelerinin önemi gen tedavisi de azımsanmaz. Kendini yenileme ve tüm kan hücresi yapıcı türlere farklılaşabilme potansiyeli, uzun dönem transgen ifadesi gerektiği durumlarda (genetik bozukluklar gibi) onları çok çekici hedefler haline getirir. HSC’lerin kemik iliği ve çevresindeki kanda aşırı düşük bir frekansta bulunması nedeniyle ne yazık ki ex vivo transdüksiyondan sonra takip eden in vivo bir biyolojik etki yaratacak kadar çok miktarda elde etmek çok zordur. HSC’lerin gen tedavisi için arındırılması ana olarak granülosit makrofaj koloni uyarma faktörü gibi bir ajan kullanarak, gövde hücrelerini kemik iliğinden hareketlendirip, çevre dolaşıma yöneltmek üzerine kuruludur; bundan sonra hücreler florasan-aktivasyonlu hücre sıralama yada antikor kaplı manyetik bilyalar gibi yöntemlerle seçilirler. Bu tür pozitif seleksiyon yöntemleri c-kit (faredeki gövde-hücresi faktörü alıcısı) ve CD38 (insanlarda) gibi gövde hücreleri için özel hücre yüzeyi izleri gerektirir. Negatif tüketme (kesinlikle gövde hücresi olmayan hücreleri dışarı atan) genellikle pozitif seleksiyonla kombine olarak kullanılan ayrı bir metottur. Gövde hücrelerine özgü yeni işaretler arama şu an üzerinde aktif olarak araştırma yapılan bir alandır. Klinik nakilleri göz önünde tutarsak, kemik iliği çok sık nakledilen bir dokudur, örneğin lökemiya yada başka hemotolojik hastalıklara karşı köklü bi sitotoksik terapi uygulanan hastalar için. Alıcıya, vericinin kemik iliği aşılanarak, alıcının nakilden önce uyumsuz bir organın alloantijenlerine maruz kalmasını sağlamak için kullanıldı. GvHD oluşması ihtimaline rağmen, bu yaklaşım harcanan emeğe değer. Alıcıların, vericilerden alınmış MHC transgenlerine maruz bırakılması daha özelleşmiş ve güvenli bir metottur; ayrıca canlı verici lenfositlerinin aşılanmasına gerek bırakmadığı için GvHD yaratan hücrelerin transferi olmadığı için bir risk taşımaz. MHC genlerinin sinejeik kemik iliğine ex vivo yada in vivo olarak transferi alıcıyı alloantijenlere maruz bırakma için bir yöntem olarak kullanılabilir. Kemik iliğine gen transferi kan yapıcı hücrelerdeki bağışıklık fonksiyonunu ayarlayan immüno düzenleyici molekülleri (sitokinler gibi) şifreleyen genleri nakletmek için kullanılabilir. Sykes ve meslektaşları radyasyona maruz bırakılmış bir fare üstüne ortaya koydular ki, retroviral bir gen tedavisi vektörü kullanarak, verici MHC sınıf I geninin verici soyu kemik iliği hücrelerine ex vivo olarak nakil öncesi transferi tek bir alloantijen yüzünden uyumsuzluk çıkaran deri aşılamalarının yaşama süresini arttırdı, fakat çoklu uyumsuz, tamamen allojeneik deri aşılamaları reddedildi.Wong ve meslektaşları, verici MHC sınıf I molekülü şifreleyen retroviral bir vektör kullanan benzer bir sistem üzerinde çalışma yaptılar. Bu sefer MHC haplotip H2k’li bir CBA fareleri nakil alıcıları olarak kullanıldı. İlk olarak 28 gün boyunca iki doz anti-CD4 monoklonal antikoru ve 5 X 106 kemik iliği hücreleri ile ön tedavi edildiler. Bu hücreler vericiye özel MHC sınıf I geni Kb taşıyan retroviral vektörlerle ex vivo olarak transdüksiyona uğratıldılar. Bu tolerizasyon rejiminin sonucu olarak, fareler vericiye özel [C57BL/10 (H2b)] kalp nakillerini süresiz olarak kabül edebildiler. Bu çalışmanın önemli bir klinik manası vardır, çünkü nakledilen bir organın uzun süreli kabul edilmesi için alıcının nakil edilen organ üzerinde bulunan her tür verici MHC molekülüne maruz bırakılmasına gerek olmadığını ortaya koymuştur. Bu tolerejenik (yada cevapsız) durum, bağışıklık sisteminin gücünü azaltmamaktadır; bağışıklık sistemi her hangi bir üçüncü parti antijene karşı yine tüm gücüyle saldırmaktadır. Gen transferi vektörleriVektörler gen tedavisinde, daha sonradan transgen(ler) trafından şifrelenmiş tedavi edici proteinleri ifade edecek alakalı genleri nakleden araçlardır. Alakalı genlerden ayrı olarak bir gen tedavisi protokolünde en önemli faktör vektör seçimidir ve bu başarı yada başarısızlığı belirler. Ne yazık ki, “iyi evrensel vektör” diye bir şey yoktur; şu anda kullanımdaki tüm vektörler hem avantajlara hem dezavantajlara sahiptirler. Örneğin bir vektör, hedef hücrelere çok etkili bir şekildi girebilir, fakat girdikten sonra güçlü bir bağışıklık cevabına neden olur ve bu da hücrenin bağışıklık sistemi tarafından yok edilmesine neden olur. Vektör seçerken pek çok faktörün göz önünde tutulması gerekir. En önemlileri: 1- transgenin ifade edilmesi gerekli zaman uzunluğu2- hedef hücrenin bölünme durumu3- hedef hücrenin türü4- transgenin büyüklüğü5- aşılanacak vektöre karşı bir bağışıklık cevabı oluşma potansiyeli ve bunun zararlı olup olmadığı6- vektörü birden fazla kez uygulama imkanı7- vektörün üretim kolaylığı8- mevcut tesisler9- güvenlik unsurları10- düzenleyici unsurlar Viral gen transferiMilyonlarca yıldır, virüsler bitki, hayvan ve insan hücreleri dahil her türlü hücreye gen transfer ediyorlar. Viral gen transferi deneysel tekniği bu doğal yetenekten gelişmiştir, ve bilim adamları ile hekimlere gerçek avantajlar sunmaktadır:1- özel hücre bağlama ve giriş özellikleri2- transgenin hücrenin çekirdeğine etkili bir şekilde hedeflenmesi3- hücre içi degradeden kaçınabilmesiViral vektör sistemlerinin çoğunun geliştirilmesinde kullanılmış olan genel prensip, yaban tipinde (doğada bulunan değişmemiş hali) bozulmamış bir virüsün güvenli ve etkili gen transferi için modifiye edilmesidir. Örneğin, viral replikasyonla ilişkili genler modifiye edilebilir yada silinebilir, ve böylece yeni rekombinant virüs “replikasyon arızalı” hale gelir ve gen tedavisi protokollerinde kullanılmak için daha güvenli hale gelir. (Şekil 4)Genelde, virüs tarafından nakledilmesi gereken transgen moleküler biyolojik teknikler kullanılarak viral genomun içine konmalıdır; transgenler genellikle viral replikasyon genlerinin çıkarılmasıyla oluşan boşluğa eklenir. Genelde, viral vektörün doğal hali ne kadar azaltılmışsa, (virulansla ilgili genlerin ne kadar büyük kısmı çıkarılmışsa) virüs gen tedavisi protokollerinde kullanılmak üzere o kadar emniyetlidir. Genin boyutu, viral genomdaki potansiyel boşluğa uydurulmalıdır, eğer yeni viral genom çok büyük ise, enfekte edici bir partiküle sığdırılamaz. Vektör olarak kullanılan virüslerin çoğu replikasyonyon genlerinden mahrum olup, kendilerini normal hücrelerde kopyalayamadıkları için, transgene sahip rekombinant virüs, hücre hattında daha yüksek titrelere kadar büyütülmelidir. Bu hücre hattı, virüsün replike olabilmesi için gereken tüm tamamlatıcı genleri (daha önceden çıkarılan genler) içeren bir hücre hattıdır. Rekombinant viral partiküller, daha sonra paketleyici hücre hattından canlı bulaşıcı virüsler olarak arındırılıp, in vivo yada ex vivo olarak hücreleri yada dokuları enfekte etmek (transdüksiyona uğratmak) için kullanılır. Retroviral VektörlerRetroviridae spumavirüs (köpüklü virüsler), Moloney-mürin-lentivirüs-ilişkili virüsler [örneğin, Moloney mürin lökemya virüsü (MMLV) ve insan endojen retrovirüsleri C familyası (HERV-C)] ve lentivirüsleri [örneğin. Human immünodeficiency virus tip 1 (HIV-1) ve tip 2 (HIV-2)] içeren geniş bir RNA virüsleri familyasıdır. Retroviral virionların çapları 80 nm’den 130 nm’e kadar değişir, ve genomları uzunlukları 3.5 ila 10 kb arasında olan, iki eş pozitif-duyu tek-iplikli RNA moleküllerinden oluşur. Genomlar, entegraz ve ters transkriptaz enzimleri ile birlikte bir kapsid ile örtülüdür. Retroviral vektörler şu an için klinik denemelerde en yaygın olarak kullanılan viral vektörlerdir.Retrovirüsler, sadece aktif olarak mitoza uğrayan hücreleri transdüksiyona uğratırlar, pluripotent (bir çok çeşitli hücre tipine gelişme yeteneğinde olan hücreler) HSC’lere gen transfer eden protokollere uygundurlar. Retroviral vektörler uzun dönemde iyi gen ifadesi oluştururlar ve teknik olarak üretilmeleri kolaydır. Fakat düşük viral titreler (genelde ml’de 1 x 107 koloni oluşturan ünite) verirler ve çok nadir olsa da yardımcı virüs kontaminasyonu olasıdır ve dikkatle izlenmelidir. MMLVMiller labaratuvarından LNSX serisinden vektörler gibi, bugün gen tedavisi uygulamalarında kullanılan retroviral vektörlerin çoğu MMLV bazlıdır. Replikasyon gag, pol ve env bölgeleri çıkarılarak engellenmiştir. gag bölgesi kapsid proteinlerini kodlar, pol bölgesi RNA bağımlı DNA polimeraz (ters transkriptaz) ve entegraz kodlar, env bölgesi ise alıcı tanıma ve kılıf demirleme içik gerekli proteinleri kodlar. Genom ayrıca, her iki ucunda uzun son tekrarları (LTR’ler) içerir ki bunlar DNA sentezlemede ve viral genlerin transkripsiyonun düzenlenmesinde hayati rol oynarlar. Örneğin, LNSX vektöründe, LTR bir neomisin-direnç işaretleyici geninin [neomycin-resistance-marker gene] (transdüksiyona uğramış hücreleri seçmek için kullanılan) transkripsiyonunu yürütür, bir iç Simian virüs 40 (SV40) promoteri ise transgenin transkripsiyonunu yürütür. gag, pol ve env gen ürünleri, daha önce bu genlerin transger edilip stabil bir biçimde ifade edildiği tamamlayıcı paketleme hücre hattı tarafından sağlanmalıdır. Bir retroviral vektör plazmidi paketleyici hücre hattına (pA317 gibi) sokulduğu zaman viral RNA üretilir, virionların içine yerleştirilir, ve ortama salgılanır. Ml başına 1 x 107 koloni-oluşturan üniteye kadar viral titreler bu şekilde elde edilebilir. Elde edilen viral partiküller gag, pol ve env genlerinden yoksun olduğu için her partikül sadece kendini hücrenin genomuna entegre edebilir, daha fazla viral partikül üretemez. Transdüksiyonla nakledilmiş DNA zincirleri kararlı bir şekilde hedef hücrenin kromozal DNA’sına entegre edilirler ve böylece hücrenin bölünmesiyle oluşacak oğul hücrelere de geçerler. LentivirüslerRetrovirüsler ailesinin en yeni keşfedilen üyeleri retrovirüsleri lentivirüsler olarak bilinen bir alt sınıfında üye olan insan bağışıklıkyetersizliği virüsleridir(HIV’ler). HIV’lerden türetilmiş olan gen tedavisi vektörleri, MMLV retrovirüs vektörlerine göre pek çok avantaja sahiptirler. Lentivirüs vektörleri aktif olarak bölünen hücrelerin yanı sıra, bölünmeyen hücreleri de transüksiyona uğratabilirler, bu yüzden gen transferi araçları olarak çok daha yararlıdırlar. Genetik materyallerini host hücrenin genomuna entegre ettikleri için, lentivirüslerin transgenlerin uzun zamanlı, stabil ifadesini sağlayacak potansiyel vardır. Lentivirüslerin, immünolojik amaçlarla gen tedavisi vektörleri olarak kullanılması çok heyecan vericidir çünkü lentivirüslerin CD4+ T hücreleri, makrofajlar ve HSC’lere karşı olan doğal bir tropizmaları vardır; bu lentivirüsleri HIV ve AIDS enfeksiyonunu önlemek yada tedavi etmek amacında olan gen tedavisi yaklaşımları için çok yararlı araçlar kılar. Vestikuler stomatitis virüsü G proteininin lentiviral kılıfa verilmesi gibi gen modifikasyonları bu vektörün tropizmasını genişletmiştir. Bu vektörler şimdi sistik fibrosisin gen tedavisi için solunum epitel hücrelerini hedeflemek üzere kullanılabilmektedir. AdenovirüslerAdenovirüsler, kapsid çapı 70-100 nm, 252 kapsomerden (240 hekzon, 12 penton) oluşan, kılıfsız, ikozahedral, çift iplikli DNA’lı virüslerdir. Hedef hücrenin genomuyla birleşmezler, bunun yerine host hücrenin çekirdeğinde ekstrakromozal bir yapı olarak kalırlar. Replikasyon-kusurlu rekombinant adenovirüsler klinik denemelerde en çok kullanılan ikinci viral vektör grubudur. Adenovirüsler insanları yaygın olarak enfekte ederler, ilk izole edilebilmeleri 1953’te aküt solunumsal semptomları olan ABD acemi erlerinden, Rowe ve meslektaşları tarafından başarıldı. Temel (dönüşmemiş) hücre kültürleri bu erlerin adenoitlerinden elde edilmiştir, ve kültürdeki hücrelerin virüsün varlığı yüzünden kendiliklerinden dejenere olduğu gözlenmiştir. Bugüne kadar 47 adenovirüs serotipi tanımlanmıştır, hafif soğuk algınlığından febrile paryngtise kadar pek çok rahatsızlıkla ilişkileri saptanmıştır. Ad2 ve Ad5 üzerlerinde en çok çalışılanlardır ve gen tedavisi uygulamalarında en yaygın olarak kullanılan serotiplerdir. Ağır rahatsızlıklarla alakaları yoktur, sadece hafif soğuk algınlığı oluştururlar. Adenovirüsün 36-kb genomu iki ana bölgeye bölünebilir, virüsün replikasyon çevrimi sırasında genlerin ifade edildiği zamana göre, erken (E) geç (G). Erken genlerin 4 bölgesi vardır, bunlar E1, E2, E3 ve E4 olarak isimlendirilirler, geç genlerin ise G1, G2, G3, G4 ve G5 (L1-5 ingilizce) 5 kodlama ünitesinde oluşan bir tek bölgesi vardırAdenovirüslerin E1 bölgesi E1A ve E1B olarak ikiye ayrılır. E1A gen ürünü viral prometerler bağlayarak diğer adenoviral transkripsiyon ünitelerinin ifade edilmesini aktive eden bir viral transkripsiyon ünitesidir. E1B bölgesi hücresel p53 tümör bastırıcı proteinle etkileşime giren 55-kD proteinini kodlar. p53, host hücrenin devrinin ilerleyişini G1 fazından S fazına ki bu faz viral replikasyon için optimaldir, regüle eder. E1B p53’den ayrı olarak viral E4 proteinlerini de bağlar, bu iki madde ortak olarak çalışıp hostun protein sentezini kapatırlar. E2 bölgesi viral DNA polimeraz ve anenovirüs tek iplikli DNA bağlama proteinini kodlar. E3 bölgesi adenovirüsün in vitro replikasyonu için gerekli değildir fakat virüse enfekte hücrelerin CTL’ler ve TNF-a tarafından öldürülmesini engelleyerek, host defans mekanizmalarına karşı bir miktar koruma sağlar. E4 bölgesi (1) viral ve hücresel protein ifadesi (2) viral DNA replikasyonu (3) host proteinlerinin sentezinin kapatılmasıile alakası olduğu bilinen proteinler kodlar. Geç genler (G1-G5) viral DNA replikasyonunun ilk adımında ifade edilir, ve virion oluşumu için gerekli yapısal polipeptitleri kodlarlar. Yeni sentezlenmiş viral partiküllerin birikmesinden kaynaklanan hücre iskeleti ve zarının bozulması, hücrenin çökmesine ve virüsün yayılmasına neden olur.E1 bölgesi viral replikasyon için gereklidir; bu yüzden E1 bölgesi suni olarak çıkarılmış adenovirüsler, replikasyon kusurlu olarak görülür. Replikasyon-kusurlu bir adenovirüste, E1 bölgesi ifade edilecek trangen ile doldurulabilir. Daha büyük genler yerleştirebilmek için ve bunun yanında virüsün immünojenliğini azaltmak için vektörden E3 ve E4 bölgelerinin silinmesi gibi bir işlemle daha fazla genetik materyal çıkarılması daha önce uygulanmıştır; bu tür rekombinant virüslere genelde “bağırsaksız” denir. Gen tedavisi için, hem in vivo hem de ex vivo olarak neredeyse her türlü hücre cinsinde adenovirüslerin transdüksiyon verimi diğer viral vektörlerle karşılaştırıldığında yüksektir. Nakiller için, adenovirüslerin belirgin bir avantajı düşük sıcaklıklarda (örneğin. 4ºC) hedef hücrenin yüzeyine tutunabilmesidir. Adenovirüsün kapsid polipeptitlerinin yapısal stabilitesinden dolayı, viral partiküller ml başına 1 X 1013 plak oluşturan ünite (pfu) gibi yüksek bir titreye arındırılıp konsantre edilebilirler, fakat ml başına 1 X 1010 pfu gibi bir titre daha alışılmıştır. Retroviral titreler çok daha düşüktür (ml başına 1 X 107 pfu) çünkü kapsidleri yapısal olarak kararsızdır ve sezyum klorid gradyanında arındırılıp, konsantre edilemezler. Adenovirüslerin bir başka avantajı da adenovirüs genomunun insan genomuna entegre olmayıp, hedef hücrenin çekirdeğinde kendini eşlemeyen ekstrakromozal bir yapı olarak kalmasıdır; lakin bunun ayrıca çok düşük bir ihtimalle de olsa, insan onkojenlerini aktive etme ve insan tümör bastırıcı genin işleyişini bozma ihtimali vardır. İn vivo olarak bir vektör olarak adenovirüs kullanılmasının bir büyük dezavantajı, kapsidden türemiş peptitlere karşı oluşan CTL cevabıdır; bu cevap vektör tarafından transdüksiyona uğratılmış hücrelerin yok edilmesine, lokal doku kaybına ve iltihaba neden olabilir. Adenovirüs tarafından kodlanan yabancı transgen ürünlerinin peptitlerini sunan host hücrelerin, CTL’nin aracılık yaptığı yıkıma hedef olduğu gösterilmiştir. Adenovirüsler çok rastlanan virüsler olduğu için, insanları büyük bir çoğunluğu spesifik serotiplerden en az bir tanesinin bağışıklığına sahip. Gen tedaviside bu aynı serotipin kullanılması durumunda neredeyse her zaman hızlı ve güçlü bir bağışıklık cevabı oluşur, öyle ki adenovirüs vektörünün verilmesinden günler sonra bile hastanın serasında yüksek miktarda anti-adenovirüs antikoruna rastlanır. Bu tür vektörlerin alıcılarını screen’erek daha önceden karşılaştıkları serotipler belirlenebilir, ve başka bir serotip vektör olarak kullanılabilir. Fakat, bu yaklaşım değişik serotiplerden çok geniş bir rekombinant vektörler panelinin mevcut olmasını gerektirir. Bir başka potansiyel problem ise, aynı serotipteki vektörün tekrar verilmesi ile oluşacak güçlü ikincil bağışıklık cevabıdır. Adenovirüs tarafından kodlanmış bir transgenin ifade edilme periyodu oldukça kısadır. İfade rapor edildiğine göre “makul” bir seviyede in vivo olarak 14 gün sürmektedir; ancak bağışıklık cevabının manipulasyonu daha uzun ifade periyotlarına da neden olmuştur. Bu kısa ifade süresi ana olarak bir ölçüye kadar da transgenin kendisine (özellikle transgen normalde kişide ifade edilmiş değilse [yabancı] CTL cevabına neden olan viral polipeptitlerin ifade edilmesinden kaynaklanır. Adenoviral genom kendisini hedef hücrenin genomuna entegre etmediği için, sadece oğul hücrelerden (eğer hedef hücreler bölünüyorsa) birisi transgene sahip olacaklardır ve böylece transgene sahip hücrelerin sayısı yarıya inecektir. Adenoviral gen transferi trangenin sadece bir kerelik transferinin gerektiği, büyüme faktörü terapisi gibi, uzun dönem ifadenin tersine büyüme faktörünün geçici ifadesinin gerektiği durumlar için idealdir. Nakil toleransı yaratmaya yönelik protokollerde, adenoviral vektörün alıcıya nakilden önce verilmesi, alıcıda uzun dönem immmünolojik tolerans yaratacak düzenleyici T-lenfosit populasyonunun oluşmasını sağlamaya yetecektir. Adeno-benzeri virüslerAdeno-benzeri virüs (AAV) vektörleri adenovirüs vektörlerinin sunduğu, geniş host hücre spektrumu dahil avantajların çoğuna sahip olup, bazı durumlarda nispeten daha yüksek transdüksiyon verimine sahiptirler. Ayrıca, yüksek derecede hücre ölümüne (sitopatojenisite) neden olan adenovirüsün tersine, AAV’ler hedef hücrelerde çok az hasara neden olurlar. AAV ayrıca stabil olarak belli yerlerde, host hücrenin genomuna (insanlarda kromozom 19’da) entegre olur ki bunun daha uzun süren transgen ifadesi gibi yararlı bir etkisi vardır. Bununla beraber, AAV’lerin ana-hücre kültürlerinin transdüksiyonunda retroviral vektörlere göre kayda değer bir biçimde düşük verimli olduğuna dair kanıtlar vardır. Ana-hücre transüksiyonlarında, AAV vektörlerinin çoğu host genomun içine entegre olmaz, onun yerine ekstrakromosal olarak kalır, bu verimsizlik in vivo uygulamalardaki yararlılığını azaltmaktadır. Herpes simpleks virüsüHerpes simpleks virüsü (HSV) vektörleri çeşitli uygulamalar için geliştirilmektedir, bunların içinde Parkinson hastalığı, habis gliomas (bir nevi beyin tümörü), beyinsel iskemisi (gerekli gıdayı alamayan beyin dokusunun beslenememekten zarar görmesi) gibi hastalıkların tedavisi gibi nöronal dokuyu hedefleyen gen transfer protokolleri vardır. HSV, host hücrenin çekirdeğinde ekstrakromosal bir DNA elemanı olarak kalır, çevre sinir sistemindeki duyusal nöronlarda ve bazı merkezi sinir sistemi dokularında uzun ömürlü belirtisiz enfeksiyonlar yaratma gibi kusursuz bir yeteneğe sahiptir. Bu olay, hedef nöronal dokuda uzun zamanlı gen ifadesi için fırsat yaratır. HSV vektörlerinin ayrıca geniş host hücre spektrumları vardır, ve büyük gen eklemelerini kabul edebilirler, ve replikasyon için gerekli en-erken (IE) genlerinden çoklu silme işlemleri ile hedef hücrelere karşı daha az sitotoksik hale getirilmişlerdir ve güvenlikle ilgili kaygılar azalmıştır. Şu anda HSV nin bir gen tedavisi vektörü olarak kullanılmasıyla ilgili en önemli sorum klinik kullanımındaki güvenliktir, çünkü bu virüsün yaban tipinin insan beyninde lytical bir şekilde çoğalıp, potansiyel olarak çok ciddi ensefalit (beyinin iltihabi lezyonu) e neden olduğu bildirilmiştir. Vaccinia virüsüVaccinia virüsü (ineklerde çiçek hastalığına neden olan virüs) şu anda nakil çalışmaları için vektör olarak kullanılmasada, kanser gen tedavisisi için geliştirme altındadır. Vaccinia virüsü, dünya çapında çiçek hastalığının yok edilmesinde kullanılmıştır, ve güvenli bir canlı aşı maddesi olduğunu ortaya konmuştur. Vaccinia virüs vektörleri host hücrenin genomuna entegre olmazlar, bununla birlikte büyük transgenler barındırabilirler ve aşırı şekilde immünojeniktirler. Vaccinia virüsü hastaları tümör antijenlerine karşı bağışık hale getirmek üzere büyük genomuna tümör antijen genleri yada bağışıklık cevabını kuvvetlendiren proteinler kodlayan genler yerleştirilerek kullanılabilir. Transgenlerin çoğu in vivo olarak yüksek seviyelerde ifade edilirler, bu tümor antijenine karşı normal durumda kanserli hücreyi öldürmeye yetmeyecek kuvvette olan, spesifik bir bağışıklık cevabına neden olur. Eğer gerekli ise, geniş kapasitesi sayesinde vektöre birden fazla gen klonlanabilir. Viral olmayan gen transferiViral vektörlerden transgenlere yer açmak, iltihabi cevapları azaltmak, yada güvenliklerini arttırmak amacıyla gerekli olmayan genler çıkarılabilir; bu virüsün basitleştirilmesini gerektirir, bazen de aşırı bir şekilde. Geri kalan, ilgili genlerin yüksek seviyelerde, yüksek bir derecede düzenlenmiş kendine özgü bir biçimde, kontrollü bir periyot boyunca (uzun yada kısa olabilir) ifade edilmesi için dizayn edilmiş suni bir vektör kabuğu olabilir. Aynı sonuçları elde etmek için başka bir yaklaşım tarzı ise, hücrelerin çekirdeklerine genetik materyali basit bir şekilde aşılayan bir sistem yaratmaktır. Bu bakış açısı, geçtiğimiz birkaç yılda yoğun araştırmaların odağı olmuştur ve bu araştırmalar birkaç viral olmayan vektörün geliştirilmesiyle sonuçlanmıştır. LipozomlarEn temel formunda, lipozomlar bir katyonik amfifil ve bir nötral fosfolipid (tipik olarak, dioleoyl- fosfatidiletanolamin) olmak üzere iki lipid türünden oluşurlar. İkiside de ticari olarak mevcuttur. Lipozomlar, kendiliklerinden DNA’ya bağlanıp, yoğunlaştırarak hücrelerin plazma zarlarına yüksek eğilimi olan kompleksler oluştururlar; bu endositoz olayı ile lipozomların sitoplazmaya alınmasına neden olur. Bu temel protokolün pek çok adaptasyonu denenmiştir ve değişen seviyelerde gen ifadesine neden olmuşlardır. Fuzijenik virozomlarÇok yakın geçmişte, viral transfer vektörlerinin bazı avantajları, lipozomların basitlik ve güvenliği ile birleştirildi ve ortaya fuzijenik virozomlar çıktı. Virozomlar, Sendai virüsünün zar birleşme proteinleri, plasmit DNA’yı kaplamayan lipozomlarla yada antiduyu uygulamaları için oligodeoksinükleotitlerle birleştirilerek oluşturuldu. Virozomlardaki viral proteinlerin doğasından kaynaklanan hücre zarlarıyla birleşme yeteneği sayesinde bu hibrid vektörler nükleik asitlerini hedef hücreye çok etkili bir şekilde transfer ederek, iyi gen ifadesi veriyorlar. Her viral vektörün genomuna eklenebilen transgenin büyüklüğü ile ilgili bir limiti vardır, virozom ve lipozom teknolojilerinde böyle bir limit bulunmamaktadır. 100 kilobaz çifte kadar genler ex vivo ve in vivo olarak fuzijenik virozomlar kullanılarak nakledilebilmiştir. DNA-ligant birleşmesi/çiftiDNA-ligant çifti iki ana bileşenden oluşur: DNA-bağlayıcı bir alan ve hüce-yüzeyi alıcıları için bir ligant. Transgen bu şekilde spesifik olarak hedef hücreye yönlendirilebilir ve orada alıcı-aracılığında endositoz ile ilçeri alınır. DNA-ligant kompleksi endositik yola girdikten sonra, çift, endozom lizozomla birleştiğinde muhtemelen yok olacaktır. Curiel ve meslektaşları, adenovirüsten türemiş bir domaini ligantın hücre yüzeyi alıcısı parçasıyla birleştiren bir metod kullanarak bundan kaçınabilmişlerdir. Çiftin bu noktadan sonra, özelleşikliği adenovirüsler kadardır, geniş bir host hücre spektrumuna bağlanabilirler; ayrıca çiftin endozom bir lizozom tarafından yok edilmeden önce endozomu terk edip sitoplasmaya (endozomoliz diye bilinen bir proses ile) girmesini sağlayan bir adenovirüs karakteristiğine sahiptirler. Çıplak DNAViral olmayan gen transferi teknikleri için en basit fikirlerden biri arındırılmış DNA’nın plazmitler şeklinde kullanılmasıdır. Bu yaklaşım, DNA aşılamaları için, diğer protokollerle birlikte kullanılmıştır, ve gen tedavisi ile ilgili pek çok durumda denenmiştir. Bu yaklaşımın basitliğine rağmen çalışmalar transfeksiyon veriminin çok düşük olduğunu ortaya çıkarmıştır ve kullanımını sınırlandırmıştır. Verici fare ırkından alınan MHC sınıf I antijenini kodlayan plazmit DNA’nın, bir doz anti-lenfosit serumu ile birlikte aşılanması, takip eden karaciğer nakillerinde vericiye özel tolerans yaratmıştır. Verici DNA’sına timüste enjeksiyondan 4 gün sonrasına kadar, dalakta ise enjeksiyondan 7 gün sonrasına kadar rastlanmıştır. Balistik gen nakliBu fiziksel metod mikro taşıyıcıların kullanımı gerektirir. (genelde altın partikülleri yada herhangi bir başka inert madde) Bu partiküller DNA ile kaplanır ve gen tabancası denilen patlayıcı yada gaz-itmeli bir balistik cihaz ile yüksek hızlarda ateşlenir. Partiküller hedef hücreye girdikten sonra, DNA micro taşıyıcılardan yavaşça ayrılır, ve yararlı olacak seviyelerde gen transkripsiyonu ve tercümesine neden olur. Bu teknik deneysel olarak geniş çapta kullanılmıştır, ama klinik kullanımı ortaya çıkarılabilir yüzeylerle sınırlıdır çünkü ateşlenen partiküller, dokunun derinliklerine ulaşamazlar. Muhtemel klinik kullanım alanları sidik torbası üretelyumu, kornea, epitel hücreleridir. CaPO4 transfeksiyonuCaPO4 transfeksiyonu, moleküler biyologlar tarafından transgenleri hücrelere in vitro olarak aşılamada yıllardır başarıyla kullanılan nispeten verimli kimyasal bir metottur (%10). Takip eden deneylerde ve klinikte kullanılan vektörlerin çoğunun üretimindeki protokollerin önemli bir parçası olsa da, bu metod in vivo uygulama için uygun değildir. Promoter daraltılmasıGen tedavisi vektörlerinin başarısı için alakalı gene uygun bir promoter bağlanması şarttır. Bir promoter genin üstünde bulunan, mRNA ve ardından protein sentezi için üzerine proteinlerin (transkripsiyon faktörleri, DNA polimeraz) bağlandığı düzenleyici bir DNA zinciridir. Deneysel ifade vektörlerinin ve gen tedavisi vektörlerinin çoğu, klonlayacakları esas (sürekli) genlerin yüksek seviyesi yüzünden patojen virüslerden elde edilen promoter elemanları kullanırlar Çeşitşi gen transfer çalışmalarında sitomegalovirüs(CMV), Rous sarkoma virüsü (RSV) ve SV40’tan elde edilen promoter ve arttırıcı elemanlar kullanmışlardır ve cesaret verici başarılar elde edilmiştir fakat ifade seviyesi, kullanılan vektör, vektörün verilme şekli ve transdüksiyona uğratılan hücrenin türü dahil pek çok faktöre bağlıdır. Araştırmacılar tarafından en çok karşılaşılan problemlerden biri trangenlerin çok düşük seviyelerde ve geçici olarak ifade edilmeleridir. Bu kötü ifadelerden sorumlu moleküler mekanizma çok yetersiz bir biçimde tanımlansa da, ana neden promoterin daraltılması olabilir. Promoter daraltmanın gen tedavisi alanındaki önemi göz önüne alınınca, bu problemle direkt olarak ilgilenmek için dikkate değer birkaç çalışma yapılmıştır. Deneysel sistemlerde gösterilmiştir ki, adenoviral vektörlerin in vivo olarak uygulanması belirli yada belirsiz bağışıklık cevapları aracılığıyla sitokin üretimine neden olmaktadır. Bu sitokinler daha sonra transgeni taşıyan adenovirüs tarafından enfekte edilmiş hücreleri etkileyip, sitokinlerin arabululuk ettiği hücresel sinyaller başlatacaklar ve transgen ifadesini ayarlayacaklardır/kontrol altına alacaklardır. Qin ve meslektaşları, pek çok viral promoter tarafından kontrol edilen transgen ifadesinin IFN ve TNF inhibe edildiğini ve bu iki sitokininde birlikte işleyen etkileri olduğunu keşfetmişlerdir. CMV ve RSV’den türetilen promoterler sitokin uygulamasına karşı en hassas olanlardır Yine rekombinant adenovirüs kullanan başka bir fare modelinde Harms ve Splitter, nötralize edici anti-IFN monoklonal antikorunun in vivo olarak verilmesinin transgen ifadesini arttırdığını göstermişlerdir. Moleküler seviyede, SV40, CMV ve RSV’den türetilen promoterlerin hepsi aynı interferon cevap zincirine sahiptir. IFN’in hücre yüzeyinde etkileşime girmesinden dolayı oluşan çekirdeksek faktörler bu viral promoterlerdeki elemanlara bağlanırlar ve bu transgenin ifade edilmesini inhibe eder. Yangıya neden olan sitokinlerin olmadığı bir ortamda güçlü, ana viral promoterler in vitro olarak memeli ifadelerinde kullanılmıştır ve başarı elde edilmiştir. Bu güçlü viral promoterlerin kullanımı doğal olarak klinik gen tedavisi protokollerinin geliştirilmesi bakımından ideal olarak kabul edilmiştir. Bununla beraber, transgen ifadesinin düşük seviyede olması genellikle rastlanan bir olgudur ve bunun nedeninin vektörün belirli bir bileşeninden çok, tamamının dizaynından kaynaklandığı düşünülmektedir. Gen tedavisi ifade sistemlerinin de yaygın iki olgu da viral promoter ve arttırıcı elemanlardır. İn vitro ifade vektörlerinde ve in vivo gen tedavisi vektörlerinde kullanılan virüsler ve izole edilmiş viral promoterler enfekte olmuş hücrelerin ürettiği sitokinlerden ters bir biçimde etkilenebilirler. Bu yüzden gen transferi için trangenin ifadesinin gerektiği anda ve yerde vektörün verileceği ortamda olacak faktörler tarafından yukarı çekilebilecek promoterler seçmek mantıklıdır. Örneğin MHC sınıf I promoteri immüno-ayarlayıcı gen tedavisi uygulamaları için daha uygun olacaktır çünkü, IFN gibi yangısal sitokinler aslında transkripsiyonu arttırmak için bu promoter üzerine tesir ederler. İlk Gen Tedavisi İnsanda ilk gen tedavisi denemesini 1990’da Dr. French Anderson gerçekleştirdi. Ex vivo gen tedavisi stratejisinin kullanıldığı yöntemde adenozin deaminaz enziminin (ADA) eksikliğinden kaynaklanan hastalığın tedavisi amaçlanmıştı. ADA eksikliği, çok seyrek rastlanan genetik bir hastalıktır. Normal ADA geninin ürettiği enzim, savunma sisteminin, normal fonksiyonlarını yerine getirebilmesi için gereklidir. ADA eksikliği olan hastalarda genin yaban tii kopyası yoktur ve sahip olunan yetersiz ya da mutant kopyalarsa, işlevsel ADA üretememektedirler. ADA eksikliğiyle doğan çocuklarda, ciddi boyutlarda bir savunma sistemi sorunu vardır ve sık sık ağır enfeksiyonlara yakalanırlar. En ufak bir virüs enfeksiyonu bile yaşamı tehlikeye atabilir. Eğer tedavi edilmezse, hastalık genellikle çocuğun birkaç yıl içinde ölümüyle sonuçlanır. ADA eksikliğinin ilk insan gen tedavisi denemesi olarak seçilmesinin bazı nedenleri vardır.Bu hastalık, tek bir gendeki bozukluktan kaynaklanır ve bu durum olası bir gen tedavisinin başarı ihtimalini artırır. Ayrıca bu gen, çok daha karmaşık kontroller altındaki pek çok başka genin aksine, basit bir sistemle kontrol edilmektedir:Sürekli ekspresyon. Enzimin çok az miktarda üretilebilmesi bile klinik yararlar sağlamakta, yüksek miktarda üretilmesiyse zarar vermemektedir. Sonuç olarak, üretilecek ADA proteinin miktarının çok doğru şekilde kontrol edilmesi gerekmez. Bu ilk insan gen tedavisi 2 hasta çocuk üzerinde gerçekleştirilmiştir. Tedavide, hastaların hücreleri (T-lenfosit) alınarak laboratuar şartlarında doku kültürü yoluyla çoğaltılmıştır. Daha sonra normal insan ADA geni, retrovirüs vektörü yardımıyla bu hücrelere nakledilmiştir. Virüs hücrelere girerek genetik materyale geni yerleştirmiştir. Genetik olarak başarıyla seçilen hücreler seçilerek, yaklaşık 10 gün boyunca çoğaltılmıştır. Son aşamada da, düzeltilmiş bu hücreler kan naklini andıran biçimde damardan hastalara geri verilmiştir. Bu işlem yani T hücrelerinin hastadan alınması, laboratuar ortamında düzeltilmesi ve hastaya geri verilmesi, tedavinin ilk 10 ayı içinde her 6-8 haftada bir tekrarlanmıştır. Daha sonraysa bu nakillere 6 ile 12 ayda bir devam edilmiştir. Tedavi sonucunda iki çocukta da iyileşme kaydedilmiştir. Bu ilk insan denemesinden sonra sistik fibrosis, yüksek serum kolesterolü (hiperkolesterolemi), bazı kanserler ve AİDS gibi hastalıklarla başa çıkmak için gen tedavileri tasarlanmıştır.

http://www.biyologlar.com/gen-tadavi

Biyolojik Çeşitliliğin Yok Olma Nedenleri

Biyolojik çeşitliliğin giderek yok olması, genetik çeşitliliğin de yok olması anlamına gelmekte olup, bu durumda genetik çeşitliliğe sahip olmayan canlı türleri, değişen çevre koşullarına ayak uyduramayıp tükeneceklerdir. Bu olaya "genetik kaynak erozyonu" adı da verilmektedir. Önceleri genetik kaynak erozyonunu tetikleyen iklim koşulları iken, günümüzde insan müdahaleleri bunun yerini almıştır. Genetik kaynak erozyonunun en önemli sebebi aşırı nüfus artışıdır. Çünkü nüfus arttıkça genetik kaynak erozyonuna neden olan diğer unsurlar da otomatik olarak artmaktadır. Dünya nüfusu artarken, insanların yaşama alanları da artmakta ve bunun sonucunda bitkilerin ve hayvanların yaşama alanları gitgide daralmaktadır. Bu da canlıların birbirleriyle olan ilişkilerini olumsuz yönde etkilemekte ve ekolojik çeşitlilik azalmaktadır. Bu nedenle nüfus artışının kabul edilebilir limitlerde tutulması biyolojik çeşitlilik açısından büyük önem taşımaktadır. Genetik kaynak erozyonuna olumsuz yönde etki eden bir diğer faktör, uzun zamandır bilinen ve mücadele edilmeye çalışılan, tarihi eser kaçakçılığı kadar önemli olan biyolojik tür kaçakçılığıdır. Bilindiği üzere evcil hayvanlar, süs bitkileri ve kürk, deri, fil dişi gibi yabani hayvanlardan elde edilen ürünlerin ticareti oldukça geniş ve yaygın bir piyasa oluşturmaktadır. Ancak bu durum, yabani türlerin yok olma tehlikesiyle karşı karşıya kalmasına sebep olmaktadır. Üstelik yabani hayat ticareti büyük oranda yasa dışı yollarla yapılmaktadır. Ne yazık ki Türkiye de bu durumdan oldukça büyük zararlar görmektedir. Örneğin; siklamen, Şemdinli lalesi, kar çiçeği, kardelen, dağ lalesi gibi yok olma tehlikesiyle karşı karşıya olan endemik bitkilerin soğan, rizom, yumru gibi bazı parçaları yasa dışı yollarla satılmaktadır. Öte yandan zaten doğadan toplanarak tüketilen bu türlerin yok olma tehlikesine maruz kalmakta oldukları dikkate alınırsa, bir de yasa dışı yollarla ticaretinin yapılmasının ne kadar üzücü bir durum yaratacağı rahatlıkla anlaşılabilir. Ancak, yabanıl hayatın aşırı ticareti, yok olmaya yüz tutan türlerin korunması ve uluslararası ticaretinin engellenmesi amacıyla 1973 yılında CITES olarak bilinen uluslararası bir anlaşma yapılmış olup, 1996 yılında da Türkiye bu anlaşmaya imza atmıştır. Biyolojik çeşitliliğin yok olmasında bir diğer etken ise çevre kirliliğidir. Özellikle sanayi tesislerinin sıvı ve gaz şeklindeki atıklarını hiçbir arıtmaya tabi tutmadan doğal ortama vermeleri ve bu konudaki kontrollerin yetersiz olması sebebiyle hava, toprak ve suya aktarılan atıklardan ortaya çıkan kükürt dioksit, nitroz, florür, bakır, çinko, mangan gibi zararlı maddeler canlıları doğrudan etkilemektedir. Islahçılar tarafından yeni çeşitlerin geliştirilmesi ya da yurt dışından çeşit ithali ve bunların gereksiz yere fazladan yayılması da biyolojik çeşitliliğin yok olmasına sebep olmaktadır. Oysa yeni çeşit ıslahı için gen deposu görevi yapan gen kaynaklarının korunması, doğal ürünler olarak yetiştirilmeleri ve bunlara özel fiyatlar uygulanması hem ülke ekonomisini olumlu yönde etkileyecek, hem de bu türlerin yok olması engellenerek ekolojik işleyişin devamlılığı sağlanacaktır. Yeni tarım alanlarının açılması için gen kaynaklarının bulunduğu birçok çayır-mera ve orman alanı tahrip edilmektedir. İnsanlar her geçen gün birçok gen kaynağının bulunduğu çayır-mera ve ormanlık alanı kendi yanlış kullanımlarıyla zarar verdikleri topraklardan verim alamadıkları veya ekonomik açıdan daha fazla ürün yetiştirmek zorunda oldukları gibi haksız gerekçelerle tahrip etmektedirler. Biyolojik çeşitliliğin kaybedilme sebepleri sadece yukarıda belirtilenlerle sınırlı değildir. Ayrıca, her geçen gün yeni yerleşim alanlarının ve sanayi tesislerinin açılması, yangınlar ve aşırı kesimler, genetik yapısı değiştirilmiş organizmaların kontrolsüz bir biçimde doğaya bırakılmaları, aşırı hayvan otlatılması sonucu ekosistemin bozulması, yeni turizm alanlarının açılması sürecinde flora ve faunada meydana gelen bozulmalar, tarımsal mücadele ilaçlarının yanlış kullanımı sonucu yabani bitkilerin yok edilmesi ve bu konularda çalışabilecek elemanlara yönelik eğitim eksikliği gibi daha birçok tehlike biyolojik çeşitliliği tehdit etmektedir.

http://www.biyologlar.com/biyolojik-cesitliligin-yok-olma-nedenleri

Enflamasyon Nedir ?

Enflamasyon, inflamasyon, yangı veya iltihaplanma, canlı dokunun her türlü canlı, cansız yabancı etkene veya içsel/dışsal doku hasarına verdiği sellüler (hücresel), humoral (sıvısal) ve vasküler (damarsal) bir seri vital yanıttır. Yangı normalde patolojik bir durum olmasına karşın, yangısal reaksiyon fizyolojik olarak vücudun gösterdiği bir tepkidir. Halk arasında iltihap tabiri yangı için kullanılmasına rağmen sık sık apseler için de iltihap denmesinden dolayı yangı terimini kullanmak daha yerinde olacaktır. Hücre dejenerasyonu ile birlikte yangı konusu, hastalıkların patolojik temelini oluşturmaktadır. Bir çok hastalığın seyri sırasında yangısal bir takım reaksiyonlar meydana gelmektedir. Bunlar başlıca enfeksiyöz hastalıklar ve yangısal idiopatik otoimmun hastalıklardır. Tarih boyunca bu olgular farklı şekillerde yorumlanmış, bir çok hastalık için tanrının gazabı veya bazı dengelerin bozulması sonucu (örneğin Ying ve Yang) meydana geldiği sanılmıştır. Bugün bilindiği üzere enfeksiyöz hastalıklarda veya söz konusu diğer sebeplerin bir sonucu olarak bağışıklık sistemi tarafından yangı ve yangısal reaksiyonlar indüklenmektedir. Bu sebeple yangı konusu oldukça derin ve immunoloji disiplini çerçevesinde incelenmesi gereken bir konudur. Otoimmun hastalıklarda etkenin bilinmemesinden dolayı bu gibi olguların genetik bazı defektler veya özel genler aracılığıyla gerçekleşmesinin yanında henüz bilinmeyen bir takım virusların da sebep olabileceği düşünülmektedir. Yangının tarihsel gelişimi incelenecek olursa en eski veriler antik çağa kadar dayanır. Bu dönemin hekimleri yangıyı ciddi derecede tanıyor ve tanımlıyorlardı. Bilinen en eski tıbbi kitap -Mısırlılar tarafından kaleme alınmıştır- Edwin Smith papirüsü; organizmanın yaraya verdiği tepkiye şemet adını vermişti. Bu papirüsün ortaya çıkmasından yaklaşık 1000 yıl sonra Yunan hekim Hipokrat yangı için kabaca "yanan şey" anlamına gelen flegmon terimini kullanmıştır. Milattan sonra 1. yüzyılda yine Romalı yazar Cornelius Celcus yangının bugün bile kabul görmüş tanımını yapmıştır; Rubor et tumor cum, calore et dolore, yani ateş ve ağrının eşlik ettiği kızarıklık ve şişkinlik.[1] Milattan sonra 400-500 yılları döneminde Hipokrat'a ait literatürlerde "yangı" terimi geçmemekte ancak yangının karakteristik özellikleri ve temel özellikleri bilinmekteydi. Hipokrat, yaşamı, ışık vererek, ısıtarak kendi benliğini tüketen bir lambaya benzetmekteydi. Vücudun sıcaklığının lokal olarak ve sınırlı bir şekilde yükselmesine inflamasyon denirken, bütün vücutta meydana gelen bir sıcaklık artışı febris (ateş) olarak tanımlanmıştır. Modern anlamdaki çalışmalar ise 1860'lara dayanır. Bu dönemde patolog Julius Cohnheim canlı kurbağaların dilleri üzerine kostik (yakıcı, dağlayıcı) nitelikte maddeler vermiş ve meydana gelen değişimleri mikroskopik olarak incelemiştir. Yangının tipik beş belirtisi vardır.[2] Bunlar: Kızarıklık (Rubor): Yangılı alanda bir çok medyatörün etkisi sonucu damar geçirgenliği (vasküler permeabilite) ve damar genişliği arttığı (vazodilatasyon) için bölge daha fazla aktif olarak kanlanır, yani hiperemiktir. Rubor, yangının erken evresi ve hafif seyreden reaksiyonlarda, alerjilerde oldukça tipiktir.[3] Isı artışı (Calor): Damar genişlemesi (vazodilatasyon) sebebiyle bölgeye daha fazla kan akımı olacaktır. Daha fazla kan akımı ile bölgedeki sürtünme artacağından dolayı bölgede ısı artışı olur. Çünkü kan aynı zamanda organizmada ısıl dengede son derece öneme sahiptir. Akut yangının en önemli bulgusu calordur. Şişkinlik (Tumor): Damar geçirgenliği (permeabilite) artması sonucu bölgeye kan plazması sızar ve bu da bölgede şişkinliğe neden olur (ödem). Ancak şişkinliğin tek sebebi ödem değildir. Proliferatif karakterde yangılarda meydana gelen granülomlar veya hiperplaziler, fibrotik değişiklikler de söz konusu şişliğe neden olabilir. Dışarıdan görülebilen oluşumlarda yangısal reaksiyonlarda şişkinlik ön plandadır. Vücudun daha iç kısımlarında bulunan organ ve dokularda; örneğin bir akciğerde bu şişkinliği dış bakıda gözlemlemek olanaksızdır. Zira bu organda meydana gelen örneğin akut bir pnömoni, akciğerlerden köpüklü sıvı gelmesine veya patolojik akciğer seslerinin duyulmasına neden olur. Ağrı (Dolor): Bölgedeki sinirler sürekli ağrı uyarımına neden olur. Ağrının şekillenmesindeki en önemli iki sebep; yangıyı tetikleyici prostaglandinlerin organizmada ağrı oluşumunda rol alması ve yangısal ödemden kaynaklanan sinir uçlarına basıdır. Kronik duruma geçen yangılarda dolor, zamanla arka planda kalmaya başlar. Ancak romatoid artrit gibi bozukluklar ne kadar kronik seyretse de böyle olaylarda ağrı ön plana çıkar. Kapsanan organlarda disfonksiyon yani işlev bozukluğu (Functio laesa): Doğal olarak yangılı organ işlevlerini yerine tam olarak getiremez.[4] Functio laesa tanımını inflamasyona Rudolf Virchow dahil etmiştir. Bu beş nitelikten ilk dördü antik zamanlardan beri bilinmektedir ve Celsus'a [5]; functio laesa ise yangı tanımına 1858'de Rudolf Virchow tarafından eklenmiştir.[2] Yangı vücudun savunma sisteminin bir sonucu olarak gelişir ve organizmayı korumaya yöneliktir. Fakat yangı oluşması her zaman istenmez. Örneğin beyinde veya kalpte oluşabilecek bir yangı hayatı tehdit edebilir. Bu sebeple yangıyı önleyici ilaçlar kullanılabilir (Antiinflamatuar droglar). Yangının çok çeşitli sebepleri vardır. Bunlar infeksiyöz etkenler, mikroorganizmalar oldukları gibi parazitler veya cansız cisimler (kıymık, silika vb) de olabilirler. Travmalar, kontüzyonlar (ezilmeler), kesikler de yangı ile sonuçlanır. Yangıya ilişkin bir önemli özellik, yangının daima interstisiyumda gerçekleşmesidir. Parankimatöz yangı olmaz, ancak yangının etkileri parankim dokuda görülebilir.[6] Bunların dışında yangılar akut (birkaç günden bir haftaya kadar gelişen) olabildikleri gibi kronik (uzun süreli) de olabilirler. Yangının organizmada üç temel amacı vardır. Bunlar, hastalık etkenini yok etmek, etkenleri yok edemiyorsa vücuttan ayrı tutmak (demarkasyon) ve hasarlı dokuları ortadan kaldırmaktır. Örneğin nekrotik dokularda, nekrozun yayılmasını ve bu ölü dokuların intoksik etkisini engellemek amacıya nekrotik saha yangısal bir kuşakla, yani demarkasyon bölgesi ile sınırlandırılmaya çalışılır. Yangının temel 4 amacı şunlardır: 1.Vücuda yabancı olan ve patojen nitelikte olan tüm etkenleri yok etmek. 2.Yok edilemeyen etkenleri sınırlandırarak vücuttan ayrı tutmaya çalışmak. 3.Yara iyileşmesinin sağlanması için gerekli uyarım ve biyoaktivite. 4.Nekroz ve gangrenin sınırlandırılması. Yangının başlıca sebepleri aşağıda sıralanmıştır: 1.Canlı etkenler: Yangıya sebep olan en önemli etken mikroorganizmalardır. Bakteri, virus, riketsiya, mantar, protozoon, ve helmintler bu gruba girer. Bu gibi etkenler sahip oldukları antijenler ve yüzey reseptörleri aracılığıyla nötrofilik kemotaksise neden olurlar ve sonuçta yangı gelişir. Yangısal değişikliğin karakterini özellikle canlı etkenler belirler. Bir çok mikroorganizma özellikle de bakteriler (örneğin Streptokoklar, Pseudomonaslar) irin oluşumuna neden olurlar. Yangı normal olarak doğal bağışıklık sisteminin bir unsurudur. Canlı etkenlerin sebep olduğu yangıların birincil amacı etkeni yok etmektir. Bu başarılamazsa organizma bu etkenleri sınırlandırarak veya baskılayarak vücuttan uzak tutmaya çalışır. Bu da başarısız olursa enfeksiyon ve genel sistemik olaylar (örneğin toksemi veya septisemi gibi) meydana gelir. 2.Fiziksel etkenler: Mekanik travmalar (kesici ve delici cisimler, vurma, çarpma gibi darbeler vs.) sıcak ve soğuk etkiler, elektrik, ultraviyole ışınlar, iyonizasyon yapan ışınlar, çeşitli yabancı cisimler (silika, asbest, kıymık, tel vb.). Bu tür etkilerde yangısal reaksiyon klasik olarak oluşur. Organizmaya yabancı bir durum gelişmiştir ve şekillenen yangı adeta standart bir cevaptır.Fiziksel etkiler asepsi-antisepsi özelliğine göre iki şekildedir.Bunlardan biri şirurjikal; yani cerrahi travmaya bağlı gelişen yangısal reaksiyondur. Bu tür olgular steril kabul edilirler. Ancak steril olmayan tüm fiziksel etkilerden ileri gelen sıyrık, kesi, abrazyon, laserasyon gibi olaylar septiktir ve enfekte nitelik taşırlar. Ancak laserasyonlar kas veya tendo gibi dokuda aşırı bir gerilme kaynaklı ise şekillenen yangı aseptik karakterde olur. 3.Kimyasal nedenler: Asitler, alkaliler, dezenfektanlar, ağır metal bileşikleri (örneğin sublime), organizmada fazlaca oluşan metabolizma ürünler; örneğin üremi gibi vücutta fazla miktarda üre birikmesi. Bir başka örnek ise idrar kesesi yırtılması ve buna bağlı ortaya çıkan peritonitis'tir. İdrarın asit pH'sının etkisi olarak peritonda yangısal reaksiyon meydana gelir ve aseptiktir. Endojen ve eksojen toksinler ve bazı ilaçlar yangıya neden olan önemli sebeplerdendir. Genellikle neden oldukları doku yıkımı, dejenerasyon; immun yanıt şeklinde yangı oluşumuna neden olur ki söz konusu doku hasarı sınırlandırılsın. Ahırda yaşayan hayvanlarda en büyük kimyasal sorun üre-amonyaktır. Bu madde solunum yoluyla alındığı taktirde solunum yollarını ciddi şekilde irkilti eder. Asit maddeler hızla doku yıkımına neden olduklarından yangısal yanıt hızlı gelişir. 4.İmmunolojik reaksiyona neden olan maddeler: Yabancı proteinler (örneğin katgüt dikiş ipliği), hipersensibilite yaratan eksojen ve endojen kaynaklı maddeleri transplantasyon'da doku ve organ reddi, immunkompleksler. Gerek homoiyoplastik, gerek heteroplastik olsun; tüm doku/organ nakilleri immun yanıta neden olur. Vücudun bir başka yerinden alınmış dahi olsa yabancı doku daima yabancıdır ve şekillenen immun yanıt da bir çeşit yangıdır. 5.Anoksemi ve nekroz: Dokulara gelen kanın azalması veya kesilmesi bu bölgenin çevresinde yangısal reaksiyon oluşur ve bu nekrozun yayılmasını önler (demarkasyon). Örneğin infarktuslar çevresinde yangılı alan (demarkasyon zonu) görülebilir. 6.İdiopatik (sebebi bilinmeyen) yangılar: Bazı yangısal hastalıkların sebebi tam olarak ortaya konulamamıştır. Örneğin SLE veya Sarkoidozis gibi hastalıklarda yangısal reaksiyonlara neyin neden olduğu tam olarak ortaya konulamamıştır. 7.Doku hasarı ve iyileşme: Doku hasarının beraberinde gelişen tüm iyileşmeler birer yangısal prosestir.Örneğin bir ameliyat sonrası kesi atılan dokuların iyileşmesi yangısal bir süreci de beraberinde getirir. 8.Kontakt yangı: Vücudun bir bölümündeki yangı sık sık yakın dokulara sirayet eder. Bu en çok idrar yolu ve üst solunum yolları enfeksiyonlarında görülür. Patogenezi ve Yangı Hücreleri Yangıya ilişkin vasküler değişiklikleri ilk defa Cohnheim incelemiştir. Daha sonraları Lewis, damarlardaki çap değişikliklerini üçlü yanıt deneyi ile açıklamıştır. Bu deneyde Lewis bir cetvelin ince kenarı ile deriye vurmuş ve olayları şöyle incelemiştir: 1.Önce kapillarlarda daralma olur ve bölge solar. Fakat 30-60 saniye içinde çizgi halinde kırmızılık belirir. Bu kırmızılık kapillar ve venüllerin genişlemesi sonucudur ve birinci yanıt olarak bilinir. 2.1-3 dakika içinde kırmızı alan genişler. İlk oluşan kırmızı alan etrafında düzensiz kırmızı ikinci bir çeper meydana gelir. Bu da ikinci yanıttır. Bu esnada bölgede sıcaklık artar. Kapillar ve venül genişlemesine arteriel genişleme eşlik eder. 3.Birkaç dakika ile 40 dakika arasındaki sürede o bölgede şişme ile beraber solma görülür (üçüncü yanıt). Bu şişlik ve solgunluk damarlardan sıvı çıkmasına yani ödeme bağlıdır. Nötrofiller yangı sinyallerini takiben şu aşamaları izlerler: Emigrasyon: Normal kan dolaşımında lökositler merkezde, eritrositler lökositlerin etrafında kuşak şeklinde ve en dışta (damar duvarına en yakın) trombositler ile plazma konuşlanır. Yangısal uyarımın alındığı ilk andan itibaren nötrofiller merkezden perifere doğru göçe başlar. Bu olay emigrasyondur ve takibinde derhal marginasyon gerçekleşir. Marginasyon: Emigrasyona uğrayan nötrofillerin, merkezden uzaklaşarak damar duvarına yaklaşmış olması durumudur. Adherens: Marjine olan nötrofiller, damar endoteli ile yüzey molekülleri aracılığıyla (ICAM-1,2 ve VCAM-1,2 gibi) etkileşime girmesi olayına adherens denir. Diapedezis: Psödopodlara (yalancı ayak) sahip nötrofillerin aynı zamanda damar endotellerini enzimatik olarak yıkımlayarak damar dışına çıkması olayıdır. İmmun sistem hücreleri yangının patogenezinde önemli rol oynar. Yangının ilk evrelerinde damarlardaki normal akımın seyri değişir. Normal kan akımında damar lumeninin en iç yüzünde lökositler, bunların etrafında eritrositler, daha dışarıda trombositler ve damar lumenine en yakın olarak da plazma yer alır. Herhangi bir sebeple yangı reaksiyonu başlarsa öncelikle devreye giren histamin, prostoglandin, kinin-bradikinin ve diğer yangı stimule edici (proinflamatuvar) ajanlarca damar geçirgenliği artar ve yangısal ortamda lökositlerin (özellikle monositer makrofajlar ve nötrofiller) daha uygun hareket etmeleri için uygun ortamı hazırlamak üzere plazma eksudasyonu (ödem) gerçekleşir.Yangısal ödem daima hücre göçünden önce olur. Daha sonra damarlardaki normal akım bozulur ve en içteki lökositler damar lumenine yaklaşmaya başlar (marginasyon). Bunun ardından damar lumenine gelen lökositler geçirgenliği artmış damar duvarından yalancı ayaklar (pseudopodlar) vasıtasıyla ve salgıladıkları bazı litik enzimler (özellikle nötral ve asit proteazlar) aracılığı ile damar dışına sızarlar (lökodiapedesis). Artık yangı başlamış ve vücut düşmanla savaşmak için gerekli hazırlıklarını yapmıştır. Nötrofiller Yangının başlarında en öncü hücreler nötrofillerdir. Nötrofillerin bu özelliğinin kemotaksis'e olan duyarlılığının neden olduğu sanılmaktadır. Bu duyarlılıkta özellikle hücre membranı yüzeyinde bulunan komplemen proteinlerin türü ve yoğunluğu önem taşır. Akut yangısal olaylar veya bakteriyel enfeksiyonlar nötrofil yapımını ve yangısal infiltrasyonunu artırır.[7] Viruslara karşı gelişen immun yanıttan nötrofiller değil lenfositler sorumludur. Ancak bunun istisnaları vardır.(Örneğin FIP hastalığı). Nötrofillerden üretilen proteazlar, proteinleri ve hücre zarlarını tahrip eder ve komplemanların proteolitik aktivasyonundan, koagulasyondan (çökelme, pıhtılaşma) ve kinin kaskadından sorumludur. Kinin-bradikinin; tıpkı histamin benzeri bir etki göstererek yangısal reaksiyonu indükler.[8] Kemik iliğinde kök hücreye kök hücre faktörü, interleukin IL)-3, IL-6, IL-11, granulosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF)gibi büyüme faktörleri ve sitokinlerin etkisi ile progenitor hücreler granülositler şeklinde olgunlaşır ve çoğalır.[9] Yangısal reaksiyonlar ve enfeksiyonlara bağlı olarak gelişen nötrofili, kemik iliği depo havuzundan nötrofil salınması sebebiyle ortaya çıkar.[10] Dolaşımdan nötrofil salınmasının azalmasına bağlı olarak, CR3 reseptörü olan CD11b/CD18 eksikliğine bağlı nötrofili gelişebilir. Bu durum Lökosit adhezyon eksikliği olarak bilinir ve nötrofiller kapiller endotele yapışmaz. Bundan dolayı enfeksiyon ortaya çıktığında yangı bölgesine ulaşamazlar.[11][12] Nötrofillerin yangısal yanıtta sahip oldukları önem son derece büyüktür. Bunun en önemli sebeplerinden biri de sahip oldukları granüler yapıların immunolojik özelliğidir. Primer granüller; Myeloperoksidaz, defensin [13], katepsin-G, Proteinaz 3, Lizozim, Azurosidin, gibi enzimlere sahiptir. Bunlar mikrobiyal yıkımı sağlar.[13] Sekonder granüller; Lizozim, laktoferrin, kollajenaz, sitokrom b558, alkalin fosfataz ve plazminojen gibi enzimler esahip olup migrasyon ile mikrobiyal yıkımı sağlar. Tersiyer granüller; Jelatinaz, lizozim, asetil transferaz, asit fosfataz, sitokrom b558, nramp-1 gibi moleküllere sahiptir. Bunlar da damar dışına göçten sorumludur. Sekretorik veziküller; Alkalin fosfataz, sitokrom b558, plazma proteinleri gibi bileşenleri içerir. Sekretorik veziküller adhezyondan sorumludur. Cathepsin-G, defensin ve myeloperoksidaz gibi enzimler güçlü oksidatif ve proteolitik etki göstererek fagosite edilmiş yabancı materyali veya etkeni yıkımlayan protein yapısında enzimlerdir. Cathepsin-G, Serin endopeptidaz benzeri aktivite gösterir.[14] Bunun yanı sıra heparini bağlar.[15] Cathepsin-G'nin organizmadaki asıl önemli fonksiyonları ise proteinlerin yıkımlanması, mantarlara karşı bağışıklık yanıtı ve nötrofil aracılı gram negatif bakteri yıkımıdır.[16][16] Lenfositler Bağışıklık sisteminin temel hücre gruplarından olan lenfositler kandaki çekirdekli hücrelerin (granülositler) yaklaşık olarak %25’ini oluştururlar. CD4+ T lenfositler MHC Sınıf II aracılığı ile antijen tanırken, CD8+ hücreler MHC Sınıf I aracılığı ile antijen tanımaktadırlar. Lenfositlerin bir çok alt tipi vardır. Bunlar; CD4+ helper, CD8+ sitotoksik, Treg hücreler, B hücreler, Doğal öldürücü hücreler ve NKT hücrelerdir.[17] İkili boyamada oldukça büyük çekirdeğe sahip bir lenfosit görülmekte. Yangısal CD4+ T Hücreleri: CD4+ T yardımcı hücreleri öncelikle timusta naif T hücresi olarak oluşmakta ve dolaşıma verilmektedir. Bunu izleyen süreçte bu hücreler antijenlerle karşılaştıktan sonra uygun sitokin ortamı etkisiyle belli T hücre guruplarına farklılaşmaktadırlar. Olgunlaşmış T hücreleri kendi reseptörlerine uygun yapıda olan antijeni, antijen taşıyan antijen sunucu hücrenin MHC molekülü üzerinde algılar; CD3 ve CD28 kostimülasyonu da sağlandığında ve yine ortamda IFN-Υ veya IL-12 sitokini baskın ise Th1 hücresi olarak farklılaşırlar.[18] Antijenleri tanıdığı vakit, saldırı emri alan TH1 hücreleri, IFN-Υ ve TNF sitokinlerini sentezler. Bu sitokinlerin, daha doğrusu CD4+ T Hücrelerinin temel fonksiyonu makrofaj aktivasyonudur. Seçilmiş TH1 hücreleri de sitotoksisiteye neden olabilir.[19] M Hücreleri Luminal yüzeyden aldıkları antijenleri dar yapıdaki sitoplazmalarından geçirmek suretiyle parçalı olan bazal membranından bağ dokuda bulunan lenfositlere ileterek IgA yapımını indükler.[20] Makrofaj Nötrofillerden başka en önemli yangı hücrelerinden biri de makrofajlardır. Makrofajlar, dolaşımdaki monositlerin farklılaşmasıyla gelişirler. Granülasyon dokusu oluşumunun başlamasında ve gelişiminde oldukça önemli rol oynarlar. Diğer makrofaj kaynağı ise dokulardaki makrofajlar yani histiyosit lerdir. Makrofajlar her ne kadar enfeksiyon etkenlerini fagositoz ve yok etme amacıyla görev alsa da bazı yüksek virulansa sahip hastalık etkenleri; örneğin Mycobacterium tuberculosis dolaşıma geçirerek tüm vücuda da yayabilir.Bu yüzden gerek yangıda, gerek bir hastalığın patogenezisinde oldukça önemlidirler. Makrofajlar ayrıca vazoaktif medyatörler (damar geçirgenliğini artırıcı), proteaz gibi enzimler, kemotaktik ve büyüme faktörleri gibi biyolojik olarak aktif maddeleri de üretirler. Granülasyon dokusu oluşacağı zaman veya fibrozis gibi bir nedbeleşme olaylarında bölgede yeni oluşacak kan damarları, fibroblast göçü yine makrofajların sorumluluğunda gerçekleşir.[21][22] Bunların dışında yangıların karakteristiğine göre bölgeye bir çok hücre de gelebilir. Bunların başında B ve T lenfositler yer alır. Lenfositler genellikle kronik yangılarda sayıca üstün oldukları gibi viral bir infeksiyona bağlı yangı oluşmuşsa yine sayıca üstün hücre olurlar. Şayet yangının karakteri allerjik veya parazitik ise bu defa sayıca üstün hücreler eozinofiller olurlar. Bu duruma allerjen maddelerin antikorlarla oluşturdukları kompleksler ve yine antijenin türünden dolayı üretilen ECF (Eosinophilic chemotactic factor) aracı olmaktadır. Bir başka önemli yangı hücresi ise fibroblastlardır. Aslında fibroblastların yangı bölgesinde olmasının en önemli nedeni makrofajların salgıladığı büyüme faktörleridir. Bunun sonucu olarak bağ doku ve fibrin oluşumu ile karakterize fibrozis meydana gelir. Bu durum akciğer gibi bir organda olmuş ise adı karnifikasyon olur. Pneumoconiosis ve benzeri olaylarında yangı sonucu bağ doku oluşumu görülür. Fibroblastlar proliferatif karakterde reaksiyonların ve doku kayıplarının giderildiği olayların baş aktörleridir. Bazı yangılarda teşhiste de rol oynayan spesifik hücreler bulunur. Bunlar dev hücreleri olarak adlandırılır. Bilinen dev hücreler; Langhans dev hücresi, Sternberg dev hücresi, Epulis dev hücresi, yabancı cisim dev hücresi, tümör dev hücresi, sinsityal hücrelerdir. Epulis dev hücresi dışındaki dev hücreler makrofaj veya epiteloid hücrelerden köken alırlar. Sinsityal hücrelerin oluşum mekanizması oldukça ilginçtir. Viral enfeksiyonların önemli bir mikroskopik bulgusu olan bu dev hücrelerin oluşumu, patojen virusun enfekte ettiği hücreyi terk etmeden çoğalmasını sağlar. Üretilen fizyon proteinleri hücreleri bir araya çekerek öncelikle sinsityum oluşumu sağlar. Yangı mediatörleri Bir yangısal reaksiyonda belirli süreçleri tetikleyen kimyasal maddelerdir. Kompleks olmayan bir inflamasyonda bu maddeler birbirlerini karşılıklı olarak aktive ederler veya baskılarlar; böylece,inflamasyondaki bireysel adımlar koordineli bir defansif (savunmacı) reaksiyon oluştururlar. Bunlar (kininlerde olduğu gibi) ölü dokulardan elde edilebilir ya da canlı dokulardan oluşturulabilir. Hücrelerden elde edilen mediatörler: Bunlar ya bunları aktive biçimde salgılayan belirli hücreler içinde depolanmış mediatörlerdir ya da hücreler tarafından özellikle sentezlenen mediatörlerdir. Histamin mast hücre ve bazofil granüllerinde depolanır. Bu inflamasyonun alerjik formlarında kilit bir rol oynar. Histamin; Antijen-antikor kompleksleri tarafından salgılanır ve hücrelerin membrana bağlı IgM molekülleri tarafından önceden duyarlılığı gerektirir.Serotonin trombositlerden ve ince bağırsaktaki enretokromoffin hücrelerden gelir. Etkileri histamininkine benzer. Damar geçirgenliğinde artışa neden olur. ICAM-3: İnterselüler adhezyon molekülü-3 olarak da bilinir.Lökositlerin hücre yüzeyinde bulunan bu molekül, antijen sunan hücreler ile T-lenfositlerin etkileşiminde son derece önemli rol oynar. Bu etkileşim, hem ICAM-1, ICAM-2 ve ICAM-3'ün LFA-1 molekülleri ile etkileşime girmesi hem de T hücre yüzeyinde bulunan CD2 molekülü ve APC'nin sunduğu LFA-3'ün etkileşime girmesi sayesinde gerçekleşir.[23] Sitokinler'in (lenfokinlerin) rolleri Sitokinler (lenfokinler) hücresel düzenleyici proteinlerdir. Çeşitli uyarılara karsı cevap olarak özel hücreler (T Lenfositler) tarafından salgılanır ve hedeflenen hücrelerin davranışını etkilerler. Belli bir sitokin çeşitli hücreler tarafından farklı dokularda salgılanır ancak aynı benzeri biyolojik etkinliği gösterir. Sitokinlerin etkileri sistemik veya lokaldir.[24] Lenfosit kaynaklı sitokinler; IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15, TGF-β (transforming growth factor). IL-10 ve TGF-β immun yanıtı azaltırken, IL-2, IL-4 lenfosit gelişimini indüklemer. Yangısal olaylarda genel olarak stimulan (proinflamatuvar) veya depresif (antiinflamatuvar) etki gösterirler. Sitokinlerin temel görevleri arasında makrofajlarda kemotaksisinin başlatılması, damar permeabilitesinde (geçirgenlik) artış ve immunite (bağışıklık) sayılabilir. Makrofaj/monosit kaynaklı sitokinler ise (monokin); IL-1α ve β, TNF-α'dır. Bazı sitokinler tedavi amacıyla ilaç olarak kullanılmaktadır; IFN’ların kanser (IFN-α), hepatitis (IFN-α), kronik granülomatoz hastalık (IFN-γ) ve multipl skleroz (IFN-β) ve IL-2’nin renal kanser ve melanoma tedavisinde yer edinmiştir. Th2 hücreleri(Tip-2 Yardımcı T Lenfosit), bağışıklık sisteminde T-hücre reseptörleri aracılığıyla hem allerjen peptitleri doğrudan tanıyan hem de interlöykinlerin (IL) salınımı sağlayan tek hücre sistemidir ve bu da alerjik yangıda IgE antikoru üreten B hücreleri (IL-4, IL-13), mast hücreleri (IL-4, IL-10), ve eozinofil'ler (IL-5) ile ilişkisini ortaya koyar.Lökosit kemotaksis'i ve kemokinezis'ini etkileyen sitokinler arasında; IL-8, eotaksin ve makrofaj enflamatuvar protein-1α bulunmaktadır.[25] Sitokinleri iki başlık altında toplanabilir. Bunlar doğal immun yanıtı regüle edenler ve edinsel immun yanıtı regüle edenlerdir. Doğal immun yanıtı regüle eden sitokinler Bunlar makrofaj ve diğer mononükleer fagositlerden salınırlar. Bunların dışında T Lenfosit, NK (Natural Killer, Doğal Katil) hücreleri, endotel hücreleri ve mukozal epitel hücrelerince de salınabilirler. Doğal bağışıklık gelişmesinde önemli rol oynayan; IL-1, TNF-α, IL-6, özel olmayan yangısal cevabı başlatır; IFN tip 1 ise antiviral etkilidir.[26] TNF (Tümör Nekrozis Faktör),Gram negatif bakterilere ve diğer infeksiyöz mikroplara akut yangısal yanıtın düzenleyicileridir. TNF’ye TNF-α adı da verilir ve böylece TNF-β (lenfotoksin)’den ayrılır. Nötrofil ve monositleri uyararak infeksiyon bölgesine toplamak ve aktive ederek mikropların ortadan kaldırılmasını sağlar. Endotelyal hücreleri ve makrofajları kemokin salmak üzere uyarır. Mononüklear fagositlerden IL-1 salınımını uyarır. IL-1’nin, TNF’ye benzer bir rolü vardır. Bazı hücre tiplerinde (örneğin virus ile infekte veya tümöral hücreler) apoptozis'i indükler. TNF, hipotalamus üzerine etki ederek vücut sıcaklığının artışına, dolayısıyla ateşe neden olur. Bu nedenle endojen pirojen olarak bilinir. TNF’ye (ve IL-1’e) yanıt olarak gelişen ateş oluşumu, sitokinle uyarılan hipotalamik hücrelerden salınan prostoglandinler aracılığıyla (PG) düzenlenir. Örneğin Aspirin PG sentezini inhibe ederek TNF ve IL-1’in bu etkisini bloke ederek ateşi düşürür. Hepatositleri bazı serum proteinlerinin (örneğin serum amiloid A ve fibrinojen) sentezi için uyarır. TNF’nin uzamış üretimi, kas ve yağ dokusu hücrelerinin zayıflamasına neden olur. Bu zayıflama, TNF aracılığı ile iştahsızlıktan ve lipoprotein lipazın azalan sentezinden kaynaklanır. TNF miktarı aşırı arttığında miyokardiyal kasılabilirlik ve damar düz kas tonusu inhibe olur. Bu durumda, kan basıncı düşer. Dolaşımda fazla TNF olması kan glukoz düzeyinin azalması gibi metabolik bozukluklara neden olur. TNF trombomodulin (trombin reseptörü-pıhtılaşma inhibitörü) ekspresyonunu inhibe ederek tromboz oluşumuna neden olur. Interlöykin-1 (IL-1) Makrofajlardan salınan İnterlökin 1(IL-1), araşidonat kaskadını aktive eder, platelet aktivating faktör(PAF) oluşturur ve kinin sistemini aktive eder. Akut yangısal reaksiyonları destekler. Karaciğerden akut faz proteinlerinin salınımını artırır. Skatriks (nedbe) için gerekli olan kollagen ve kollagenaz aktiviteyi uyarır. Interlöykin-12 (IL-12) İntrasellüler etkenlere karşı gelişen erken primitif immun yanıttan sorumludur. Hücresel immunitenin tetikleyicisidir. T lenfosit ve NK'lerden Interferon-φ (IFN-Gama) sentezini uyarır. Interlöykin-6 (IL-6), IL-1'in ilk iki etkisine ek olarak B lenfosit proliferasyonunu uyarır ve nötrofil sayısında artışı destekler. Interlöykin-10 (IL-10), Aktif makrofaj ve dendritik hücreleri ile IL-12'nin etkinliğini baskılar. Bu özelliğinden dolayı antiinflamatuvar'dır. Edinsel immun yanıtı regüle eden sitokinler Interlöykin-2 (IL-2), NK ve lenfositler için gelişim faktörüdür. Diğer sitokinlerin sentezisi uyardığı gibi B lenfositlerden antikor salınımını artırır. Antijenle uyarılan T lenfositler için bir büyüme faktörüdür ve antijenle etkileştikten sonra T hücrelerinin çoğalmasından (klonal ekspansiyon) sorumludur. Interlöykin-4 (IL-4), NK hücreleri, CD4+ TH1 hücreler ve CD8+ T hücreler tarafında üretilir. Helmint ve artropod infeksiyonlarından kaynaklanan yangısal reaksiyonlarda, Immunglobulin-E (IgE) aktivasyonunu artırır. IL-4, IFN-Gama antagonistidir.Kısmen antiviral aktiviteye de sahiptir. Interlöykin-5 (IL-5), IL-4 ile ortak göreve sahip olan bu sitokin eozinofil aktivasyonunu tetikler. IFN-Gama, Makrofaj aktivasyonunun en önemli sitokinlerinden biridir. Lenfotoksin (LT), T lenfositlerinden ve diğer hücrelerden üretilir. %30 oranında makrofaj kaynaklı TNF ile homoloji gösterir ve benzer fonksiyonlara sahiptir. Bu nedenle LT, TNF-β olarak adlandırılır. Endotel hücreleri ve nötrofilleri aktive eder, bu nedenle akut inflamatör yanıtın bir mediatörü olarak görev yapar. Bu biyolojik etkinliği TNF’ninkine benzer. Interlöykin-13 (IL-13), makrofajlar gibi lenfoid olmayan hücreler üzerine etki eder ancak T ve B lenfositlere etkisi IL-4 kadar değildir. Major etkisi makrofajların aktivitesini inhibe etmektir ve IFN-gama’ya antagonisttir. Akciğer epitelyal hücrelerde mukus üretimini arttırır. Araşidonik asit metabolitleri Prostaglandinler ve lökotriyenler AA metabolizması sonucu açığa çıkan ürünler bir çok biyolojik olayları etkiler. Her hücre yaralanması, fosfalipaz A 2 yi aktive ederek araşidonik asit gibi 20 karbonlu poliansature yağ asitleri oluşturur. Bu olaylardan biri de yangıdır. AA poliansature bir yağ asididir ve hücre zarındaki fosfolipid'lerde önemli miktarlarda bulunur.İnflamatuvar etkinlik ya da C5a gibi kimyasal mediatörler aracılığıyla sellüler fosfolipaz aktivasyonu sonucu membran fosfolipid'lerinden açığa çıkar.Yangısal reaksiyon esnasında, nötrofil lizozomlarının, fosfolipaz'ların önemli düzeyde kaynağı olduğunu sanılmaktadır.Lökotriyenler özellikle allerjik reaksiyonlarda indükleyici görev görür. Reaksiyon başladıktan sonra AA metabolizması iki temel yoldan birini seçer.Bunlar; Siklooksijenaz yolu Lipooksijenaz yolu'dur. Lipooksijenaz lökotrienleri oluşturmak üzere parçalar(LT). Siklooksijenaz ise nonsterodial antiinflamatuar ajanlar tarafından inhibe edilebilen bir süreçte prostoglandinleri(birçok hücrede bulunan) oluşturur. Prostosiklin kapiller endotel ve vasküler duvar, tromboksan trombositler tarafından oluşturulur. Prostaglandinin etkileri: Yaygın vazodilatasyon. Ağrı reseptörlerinin uyarılması. Ateş yükselmesidir. Lökotienlerin etkileri: Nötrofilik ve eozinofilik granüllerin kemokinleri ve kemotaksisi. Vazokonstriksiyon. Bronkonstriksiyondur. Antiinflamatuvar etkinlik Antiinflamatuvar etki yangısal reaksiyonu diğer mediatörlerin aksine baskılar. Vücutta doğal antiinflamatuvar mediatörler olduğu gibi dışardan alınan bir çok etken maddenin de antiinflamatuvar etkisi vardır. Bir çok antiinflamatuvar mediatör etkisini prostaglandin sentezini inhibe ederek gösterir. Arachidonik asit üzerinden siklooksijenaz yolunun blokajı ve lipooksijenaz yolunun blokajı temel mekanizmalardan biridir. Doğal antiinflamatuvarlar Bunlar vücut tarafından üretilen mediatörlerdir. En bilinen antiinflamatuvar mediatörler başlıca kortizon ve diğer glikokortikoid'lerdir. Nonsteroid (yapay) antiinflamatuvarlar Kısaca NSAID olarak bilinirler. Bunların bir çoğunun analjezik ve antipiretik etkileri vardır. Yani hem ağrı kesici hem de ateş düşürücü etkilere sahiptirler. Ağrı kesici etkileri de prostoglandin sentezinin inhibisyonunun bir sonucudur. En bilinen NSAID'ler metamizol, diklofenak, naproksen sodyum ve ketoprofen türevi bileşiklerdir. Çoğu NSAİİler siklooksijenaz yolunu non-selektif olarak inhibe ederek etkirler. Siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) izoenzimlerinin her ikisini de inhibe ederler. Siklooksijenaz araşidonik asitten tromboksan ve prostaglandin yapımında katalizör görevi görür. Prostaglandinler inflamasyon oluşum sürecinde diğer görevli maddelerle birlikte iletim molekülü olarak rol oynar.Bu etki mekanizması John Vane tarafından ortaya çıkarıldı ve bilim adamı bu şekilde Nobel ödülü sahibi oldu. Fibronektin faktörü Fibronektinler 450.000 Dalton boyutunda, genellikle dimerik yapıdaki glikoproteinlerdir. Hem plazmada çözünür formda (plazma fibronektin), hem de hücre dışı alanda çözünmez formda (sellüler fibronektin) bulunurlar[27]. Fibronektin opsonik aktivitesi nedeniyle retiküloendotelial sistemde(RES) ve pıhtı stabilizasyonunda rol oynar. Diğer fonksiyonlarının yanında hücre adhezyonu, migrasyonu, büyüme ve farklılaşmada görev alırlar. Başlıca üretim yerleri karaciğer hücreleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlardır.[28][29][30] Yara iyileşmesi birbiriyle kompleks oluşturmuş dört fazda incelenebilir. Bunlar; koagülasyon, inflamasyon, granülasyon dokusu oluşumu ve matriks formasyonu-yeniden yapılanmadır. Fibronektin'in bu fazların hepsinde fonksiyon gördüğü bilinmektedir.[31] Yangının iyileşme sürecinde gelişen granülasyon dokusunun oluşumunda fibronektin olmazsa olmaz denilebilecek derece roller üstlenir.[32] Fibronektin, kuvvetli opsonik bir alfa-2-glikoproteindir. Aynı zamanda kanı pıhtılaşmasında primer tıkaç oluşması için gerekli hücre göçünden sorumlu mediatörleri de üretir.[33] Akut faz proteinleri Yangısal alanda nötrofil gibi granulositler ve mononüklear hücrelerin aktive edilmesiyle birlikte TNF-alfa ve İnterlökin-6 gibi proinflamatör (yangıyı tetikleyici) sitokinlerin salınımı ile birlikte akut faz proteinleri (APP) olarak bilinen glikoproteinlerin karaciğerden üretimini destekler.[34] Bunun dışında akut faz proteinlerinin üretimi için gerekli uyarımlar İnterlökin-1 tarafından da stimule edilir. Günümüzde akut faz proteinleri lökositozis ve/veya nötrofili gibi geleneksel hematolojik değerlendirmelerde kullanılan yangısal parametrelere göre daha duyarlı oldukları tespit edildiği için yangısal reaksiyonların belirlenmesinde daha etkili ve hassas bir yöntem olmuştur.[35] C-Reaktif Protein (CRP):Yangının yanı sıra enfeksiyon ve travmanın sebep olduğu doku hasarını takiben, yangısal bir olaylar zincirinde üretilen akut faz proteinlerden biri de CRP'dir.[36][37][38] Yapılan bir çok çalışmada CRP'nin yangısal cevabı takiben 24 saat içinde artış gösterdiği ve yangısal uyarımların bitiminden itibaren yavaşça azaldığı gözlenmiştir.[39][40] CRP seviyesinin gastrointestinal sistemdeki mukozal hasarının da tespitinde belirteç olarak kullanılması söz konusudur.[41] Diğer önemli akut faz proteinleri: Serum Amiloid (A-SAA): A-SAA, yangının akut fazında üretilir. Safra için üretilen kolesterolün taşınımı, yangısal alana immun sistem hücrelerinin göçü ve ekstraselüler matrikse enzimlerin girişini sağlar. Amiloidozis, romatoid artrit ve aterosklerozis gibi yaygın, kronik inflamatuvar hastalıklardan sorumlu olduğu düşünülmektedir.[42] Farelerde üç izoformu bildirilmiştir. Bunlar; SAA-1, SAA-2 ve SAA-3'tür. Yangı boyunca SAA-1 ve SAA-2 karaciğerden üretilirken, SAA-3 ise farklı dokulardan üretilmektedir. SAA-1 ve SAA-2 genlerinin kontrolü ise sitokinlerden IL-1, IL-6 ve TNF-α'dır.[43] Haptoglobin (Hp): Oksidatif aktivite sonucu ertirositlerden plazmaya salınan serbest hemoglobini bağlar, hasara uğrayan böbreklerden ileri gelen demir kaybını önler.[44] Alfa-1Asid Glikoprotein (AGP) Seruloplazmin (Cp) Fibrinojen (Fb) Adezyon, migrasyon ve diapedezde görevli yüzey molekülleri Bunlar başlıca Hücre aracılı bağlanma reseptörleri ve Soluabl (çözülebilir) yüzey molekülleri olmak üzere iki temel sınıfa ayrılır. Hücre aracılı bağlanma reseptörleri: Toll Benzeri Reseptörler: Bakteriyel lipopolisakkaritler, peptidoglikanlar, viral nükleik asitler ve bazı parazitlerin yüzey molekülleri ile etkileşime girmeyi sağlayan bu moleküller başlıca plazma membranı, dendritik hücrelerin endozomal membranı (hücre içi uyarım), fagositler, B hücreleri ve diğer bir çok hücre yüzeyinde bulunur. İmmun sistem hücrelerini uyararak yangının başlamasını sağlarlar. NOD Benzeri Reseptör: Bakteriyel hücre duvarı, flagellin, muramyl dipeptid ve hasara uğrayan hücrelerin metabolitleri ile bağlanır. Başlıca fagositlerin sitoplazmalarında bulunur. RIG Benzeri Reseptör Viral RNA ile etkileşime girer. NOD benzeri reseptörlerde olduğu gibi fagosit sitoplazmasında bulunurlar. RIG-1 ve MDA-5 bu reseptörlere başlıca örnektir. C Tipi Lektin Bağlayıcı Reseptör Bakteriyel hücre duvarı yüzeyinde bulunan mannoz ve fruktozun yanı sıra mantar hücre duvarında bulunan glukanlar ile reaksiyona girer. Fagositlerin plazma membranında bulunur. Komplement sistemin aktivasyonundan sorumludur. Bu moleküllere örnek olarak Mannoz reseptörü, Trombomodulin ve Dektin verilebilir. Soluabl yüzey molekülleri: Pentraksinler: Mikrobiyal fosforil kolin ve fosfatidil etanolamin gibi moleküllerle etkileşime girerler. Plazmada bulunurlar. Örneğin, C-Reaktif Protein. Kolektinler: Mikrobiyal yapı ürünleri ile etkileşime girerler. Mannoz bağlayıcı lektin ve Surfaktan proteinleri SP-A, SP-D gibi proteinlerdir. Başlıca plazma ve alveollerde bulunurlar. Selektinler: CD62 molekülü olarak da adlandırılmaktadır. Selektinler, tek zincirli transmembran glikoproteinleridir. Hücre adezyonlarından sorumludurlar.[3] Endotelyal hücrelerde E-selektin, lökositlerde L-selektin, plateletler ve endotel hücrelerinde ise P-selektin konuşlanmıştır. Komplement: Mikrobiyal yüzey molekülleri ile etkileşime girer. En önemli iki örneği Komplement 3 ve 5'tir. Başlıca plazmada bulunurlar. Nitrik oksit ve reaktif yanıt Nitrik oksit organizmada bir çok role sahip özel bir biyolojik moleküldür. Makrofajlarca fagosite edilmiş, sindirilmiş mikroorganizmalara karşı oldukça güçlü bir yanıt gösterir.[45] Hücre içi sinyal iletiminde de bazı fonksiyonları vardır. Nitrik oksit kısa süreli ve güçlü bir reaktif etkiye sahiptir. Böylece fagosite edilen mikroorganizmaların yıkımlanmasını sağlar. Nitrik oksitin bunların yanında ayrıca nörotransmitter bir maddedir ve dolaşımda stabilizasyonu sağlar. Nitrik oksitin tepkimeye girmesiyle bakterilerin sitrik asit siklusu engellenir. Bunun yanında viral replikasyonu, yani virusların hücre içinde üremesini, çoğalmasını da engeller. Çeşitleri Yangılar akut ve kronik olmalarının yanında eksudasyonlarına göre de bir çok şekilde sınıflandırılabilir. Bunlar eksudatif, alteratif ve proliferatif yangılardır. Akut yangı Akut yangılar hızlı bir şekilde başlar ve kısa sürede şekillenir (bir kaç saat ile bir gün arasında). Hızlıca oluştukları için yangılı alana sayıca hakim hücreler nötrofil lökositlerdir. Bunun yanında makrofajlar da sıkça görülür. Sayıca az da olsa lenfositler görülebilir. Kronik yangı Kronik yangılar uzun sürede (3-4 hafta ve daha fazla) gelişirler. Akut yangılara nispeten ağrı duyusu daha azdır. Mikroskopik incelemede yangılı alanda sayıca lenfositlerin üstün olduğu görülür. Genellikle bu tür yangılarda fibrinleşme görülür. Bunun yanında akut yangılar zamanla kronik hale de gelebilirler. Eksudatif yangı Eksudatif yangılar, yangının bir semptomu olan tumor ile karakterizedir. Yani bu tip yangılar sıvı eksudasyonu ile kendilerini belli ederler. Bundan başka genel olarak yangıların ilk evreleri de eksudatif yangı kabul edilir. Eksudatif yangılar yangı içeriğine ve eksudatın yoğunluğuna göre sınıflandırılabilir: Seröz yangılar. Bunlar en hafif yangısal reaksiyonlardır. En tipik örnekleri allerjik reaksiyonlar, böcek-sinek ısırmaları ve 1. derece yanıklar (combulsio eritematosa)'dır.Şekillenen eksudat, transudata oldukça yakın kıvamdadır.Bu tür yangısal reaksiyonlar hemen hemen tamamen rezolüsyona uğrarlar.İyileşme süreçleri kısadır.Belirgin bir eksudasyondan başka herhangi bir reaksiyon görülmez.Yangısal hiperemi ve sıcaklık artışının ardından tıpkı birer vezikül görünümünü alırlar. Fibrinli (fibrinöz) yangılar. Genellikle serozalarda veya mukozalarda oluşurlar. Eğer seroz zarlar arasında oluşursa adhezyon'lara (yapışma, sineşi) neden olabilir. Fibrinli yangılar sıklıkla fibrin ağı, nötrofiller ve ölü mikroorganizmalardan oluşan bir koleksiyonla örtülür. Bu yapıya pseudomembran adı verilir. Bir pseudomembranın yapısını nötrofil, ölü mikroorganizmalar ve fibrin parçaları içerir. Pseudomembran, altında bulunan bağ doku ile ilişki halinde değildir ve bulunduğu yerden kolaylıkla ayrılır. Bazen pseudomembranlar altlarında bulunan bağ doku ile sıkı bir organizasyona girebilirler ki bu durumda Difterik/difteroid pseudomembran adını alırlar. Pseudomembran oluşumundaki en önemli sebep yangısal bölgenin sürekli temasa maruz kalmasıdır. Örneğin ağız mukozası, sindirim kanalı mukozası sürekli içerik ile temasa maruz kaldığı için bir bakıma koruyucu mekanizma olarak pseudomembran oluşur. Kataral (serö-müköz) yangılar. Bunlar daha çok sindirim ve solunum sistemi kanallarında rastlanır.Yoğun bir eksudasyon ön plandadır. En güzel örneği enteritis catarrhalis'tir. Gastrointestinal yangısal olaylar belirgin bir ishal ile karakterizedir. Eksudat, seröz yangıya göre daha yoğundur. Akut gelişen olgularda bol miktarda nötrofil ve plazma içerir. Olay kronikleştikçe içerik daha da yoğunlaşmakla beraber lenfoplazmositik hücreler artış gösterir. Eksudat bağ doku elemanları içermeye başlar. Purulent (irinli, suppuratif) yangılar. Ölü ve canlı nötrofiller ile enfeksiyon etkenlerinin (ki söz konusu bakterilerdir) oluşturduğu asit pH'da bir yangı ürünüdür irin. Bunların en önemli komplikasyonu, irinin kana karışarak tüm vücuda yayılması, yani piyemi'dir. İrinli yangıların en önemli kaynağı piyojen mikroorganizmalardır. Bunun yanında terpentin, kroton yağı gibi yüksek derece irkiltici maddeler aseptik irin denilen yapının oluşmasına neden olur.İrinli yangılar genellikle bağ dokudan organize olmuş bir kapsül aracılığıya sınırlandırılarak apseleri oluşturur. Asit pH'ya sahip irin daima fistülleşme eğilimi gösterir. Yani bir bölgeden oluşan kanal (fistül) yardımı ile dışarı açılır. Apseye neden olan etkenlerin arasında anaerob veya mikroaerofilik streptococ'lar, bacteriodes gibi diğer anaeroblar, staphylococcus'lar, actinomyces, nocardia yer alır. Mantarların da apse yapabildiği sanılmaktadır. İçi boşlukluk organlarda irin birikebilir. Bu olaya empiyem denir. Örneğin sinusitis purulenta, sinus empiyemidir. Yine piyometra, uterus empiyemi'dir. Hemorajik yangılar. Bunlar genellikle virulensi yüksek mikroorganizmalardan ileri gelen infeksiyonların seyri sırasında ortaya çıkar.Yangısal reaksiyon çok şiddetli olduğu için artan kapiller permeabilite eritrositlerin de damar dışına sızmasına neden olur.Diapedezin bir kanama şekillenir. Bunun yanında bazı toksinler de damar geçirgenliğini aşırı derecede artırabilir veya pıhtılaşma faktörlerinin bir ya da birkaçını engelleyerek kanama eğilimini artırır. Yangısal yanıt ile birlikte kan sızması da söz konusudur. Kanamanın bir başka sebebi de şiddetli doku yıkımı ve buna bağlı gelişen kapiller hasardır. Fazla miktarda üretilen opsonin ve komplementlerin damar geçirgenliği artırması kanamalara neden olur. Alteratif (nekrotik) yangı Alteratif (nekrotik) yangı, doku kaybının ön planda olduğu yangı türüdür. Genellikle spesifik mikroorganizmalardan (özellikle Necrobacillus ve Fuscobacterium necrophorium) ileri gelir. Yangılı alanda ülserleşme de dikkati çeker. Alteratif yangılar yüzeyde veya mukozalarda oluşabilir. Sonucunda bölgede nedbe dokusu (skatix, scar) oluşabileceği gibi kavernler veya daha kötü bir sonuç olan nekroz oluşur. Proliferatif yangı Proliferatif yangılarda sonuç olarak rezolüsyon genellikle oluşmamıştır ve etkenler fibröz kapsüllerle sınırlandırılır. İşte bu kapsüller granülomlardır. Bu yüzden bu tür yangılara özel bir adlandırma olarak graülomatöz yangı da denir. Yangılı alanda yeni oluşan kapiller damarlar, bağ dokusu hücreleri ve iplikçikleri, lökositler, histiyositler ve dev hücreleri görülür. Örneğin sığırlarda çene dokusunda üreyen Actinomyces bovis'ten ileri gelen Actinomikozis bir çeşit granülamatöz yangıdır. Yabancı cisimlere karşı şekillenen yangısal reaksiyonlar da granülom oluşumları ile karakterizedir. Bunun dışında tüberküloz, paratüberküloz ve Lupus erythematosusSLE de granülomatöz yangılara en tipik örnekleri oluşturular. İrin içeren granülomlar, piyogranülom adını alır. Parazit kistleri, bazen larvaları da granülomlar içerisine hapsedilmeye çalışılır. Bunun en tipik örneği Echinococcus kistleridir. Herhangi bir etkinin sonunda iyileşme aşamasında da yangısal olaylar gelişir. Bölgeye nötrofil, makrofaj ve mononükleer hücrelerden ve kan damarlarından zengin granülasyon dokusu şekillenir. Bu da bir çeşit granülomdur. İsimlendirme Organlarda ve dokularda yangısal reaksiyonlar isimlendirilirken genel bir kural olarak -itis eki kullanılır. Beşeri hekimlikte sıklıkla isimlendirme kısaca yapılır, yani -it eki getirilir. Ancak bazı oluşumların yangıları isimlendirilirken bu sözü edilen ekler kullanılamaz. Bu durumda o yapıya özel yangı terimi kullanılır. Yangısal hücre infiltrasyonunun bulunduğu yere veya organdaki konumuna göre de yangılar isimlendirilirken belirli hususlara dikkat edilir. Örneğin tek başına pneumoni akciğerlerde alveolerde eksudat birikmesi ile karakterize bir tabloyu alveolitis ifade eder. Organın interstisiyumunda şekillenen yangılar ifade edilirken daima interstisiyel ibaresi belirtilir.Örneğin interstisiyel pneumoni, böbrek korteksine ilişkin yangıda nefritis, glomerullerde yangısal hücre infiltrasonu için glomerulonefritis veya böbrek medullasını da içine alıyorsa piyelonefritis gibi. Bunların bazı örnekleri aşağıda verilmiştir: Mide (Ventriculus, gaster): Gastritis (Gastrit) Karaciğer (Hepar): Hepatitis (Hepatit) Bağırsaklar: Enteritis (Enterit) Yumurta kanalı (Oviduct, salphinx, tuba uterina): Salpingitis (Salpingit) Sinus: Sinusitis (Sinuzit) Yutak (Pharynx): Pharyngitis (Farenjit) Kör Bağırsak (Caecum): Tiflitis (Tiflit) Böbrek (Ren): Nephritis (Nefrit) Yumuşak Damak (Palatum molle): Angina (Anjin) Sert Damak (Palatum durum): Palatitis (Palatit) Bademcik (Tonsilla): Tonsillitis (Tonsillit) Akciğer (Pulmo): Pneumonia (Pnömoni) Diyafram (Diaphragma): Phrenitis (Frenit) Yangının Klinik Patolojisi Organlarda yangısal değişikliklere bağlı olarak sözkonusu organ ve ona ilişkin sistemlerde bir takım aksaklıklar ve buna bağlı olarak gelişen klinik bulgularda söz edilmesi olasıdır. Organizmada meydana gelen yangısal değişiklikleri laboratuvar analizleri ile belirlemek klinik patoloji bakımından önem taşır. Akut yangısal olgularda kan nötrofil sayısı artarken (nötrofili), kronik olgularda lenfosit sayısında artış lenfositoz göze çarpar. Bununla birlikte yangısal reaksiyonlarda serum bakır düzeyinde artış gözlemlenmiştir. Yangısal reaksiyonun şekillendiği bölge hastalığın seyri veya ölümcül olup olmaması ile yakından ilgilidir. Beyin ve beyin zarlarının yangılarının ölüm riski son derece yüksektir. Bir periton yangısı büyük oranda ölümle sonuçlanır. İç organlarda şekillenen yangılar, organın da fonksiyonuna göre sistemik, görevsel veya bölgesel klinik belirtilerle ortaya çıkar. Yangısal reaksiyonlar sırasında açığa çıkan sitokinlerin aynı zamanda sistemik etkilerinin de göz önünde bulundurulması gerekir. Örneğin interlökin-1 vücut sıcaklığında artış, iştah azalması gibi sistemik etkilere de neden olmaktadır. Benzeri etkiler yine interlökin-1,6 ve TNF-alfa gibi sitokinlerin karaciğerden akut faz proteinlerinin üretimini indüklemesi sonucu sistemik etkileri meydana getirmektedir. Yangıya ilişkin 5. temel semptom; yani functio laesa, söz konusu organdaki fonksiyon bozuklarından bahseder. Karaciğere ait yangısal olgular: sarılık, hemoglobinuri, kusma gibi semptomlarla kendini belli eder. Hücre içi ATP konsantrasyonu, NAD/NADH2 oranı yükselir. Hücre membran geçirgenliği artar ve mitokondriyal, sitoplazmik ve lizozomal enzimlerin aktivitesinden dolayı metabolizma ürünleri ve potasyum kaybı görülür. Hasara uğray Yine organın bulunduğu bölgenin elle muayenesinde ağrıya yanıt alınır. Akut gelişen hepatit ve karaciğer an hepatositlerden açığa çıkan serbest karaciğer enzimleri; özellikle ALT(Alanin aminotransferaz), AST(Aspartat aminotransferaz) ve ALP(Alkalen fosfataz) kanda yüksek değerde görülür. Özellikle AST'nin yüksek çıkması karaciğerde akut hasarın habercisidir. yetmezliklerine sıklıkla ensefalopati de eşlik eder. Ensefalopati'nin sebebi karaciğerin fonksiyon gösteremeyerek portal ven'den gelen Amonyağı, üreye çevirememesi ve bundan dolayı bu maddenin beyin dokusuna zarar vermesidir. Kronik inflamasyonlardan farklı olarak akut olaylar genellikle geri dönüşümlüdür. Yavaş gelişen ve uzun vadede seyreden hepatitis'ler fibrozis oluşumuna neden olur. En kötü sonuç ise karaciğer sirozudur. Solunum sisteminde gelişen yangılar: Güç solunum, bazen hipoksi, öksürük gibi semptomlarla seyreder. Herhangi bir yolla solunum yollarına ulaşabilen infeksiyöz ya da non infeksiyöz etkenler gerek üst solunum yolu infeksiyonları (ÜSYE), gerek alt solunum yolları infeksiyonları (bronchitis, pneumoni gibi) meydana getirir. Yabancı cisimlerin aspirasyonu (solunum yollarına kaçması) Gangrenli pneumoni denilen ciddi bir olguya neden olur. İnfeksiyöz etkenler ise salgıladıkları toksinler vb ürünlerle akciğerlerde harabiyete neden olurlar. Pneumoni'lerin en tipik bulgusu yangısal eksudasyona bağlı balgam üretimi (viral infeksiyonlarda görülmez) ve soluma güçlükleridir. Üriner sisteme ait yangısal reaksiyonlar: disüri, anüri, hematüri, hemoglobinüri gibi semptomlarla seyreder. Yangının bulunduğu bölgeye göre de klinik belirtilerim şiddeti farklılık gösterir. Örneğin bir nefrit olayları lokalden ziyade sistemik etkilere(üremi, hiperkalemi, metabolik asidozis gibi) sahiptir. Alt üriner sistem yollarında ise daha çok hematüri ve disüri klinik bulgulardır. Eklemlerde şekillenen yangısal olaylar; örneğin arthritis yürüyüş bozuklukları, topallama gibi belirtiler gösterir. İlerleyen olaylar eklemlerde post distrofik kireçlenmeye veya ankiloz denilen hareketsiz pozisyon almasına neden olur. Bu olay yangının kronikleşmesi ve fibröz dokunun aşırı oranda üremesinden dolayıdır. Sindirim sisteminde gelişen yangılar: En temel semptomu ishaldir.Bunun nedeni sindirim kanalı duvarında gelişen eksudasyon ve epitel hücre yıkımıdır. Ancak her ishal görülen durum bir enteritis olgusuna işaret etmez.Zira ishale sebep olan ve yangısal nitelikte olmayan bir çok sebep vardır ve göz önünde bulundurulmalıdır. Merkezi sinir sisteminin yangısal reaksiyonları: Prognoz(hastalığın gidişatı) açısından sıkıntılı, hatta olumsuzdur. Çünkü bu dokuların rejenerasyon yeteneği yok kabul edilir ve geri dönüşü olmayan hasarlar meydana gelir. MSS yangısal olayları daha dramatik klinik bulgularla seyreder. Örneğin ataksi, titremeler, vücut sıcaklığında ciddi derecede artış gibi. Beyin omurilik sıvısında yangısal hücre elemanları görülür. Ancak yangı, diğer yangısal olmayan bazı semptomlarla veya bozukluklarla karıştırılabilir.Bunların ayrımı yapmak tanı ve uygulanacak tedavi açısından önemlidir.Yangısal değişiklikler başlıca şu olgularla karıştırılabilir: Tümör Hematom Fıtık Kalsinozis Exostoz Zira bunların yangısal oluşumlardan ayrımını yapmak mümkündür. Yangısal Bozukluklarla Seyreden Hastalıklar Çoğunluğu otoimmun bilinen hastalıklar güzel örnek teşkil eder. Bunların mekanizmaları büyük oranda bilinmekle birlikte çoğunun sebebi bilinmemekte ancak genetik faktörler olduğu düşünülmektedir. Özel hastalıkların yanında Tip-3 aşırı duyarlılık reaksiyonları da örnek teşkil eder. Kaynaklar 1.Veteriner Genel Patoloji - H. ERER, M.Münir KIRAN, M.Kemal ÇİFTÇİ 2.Temel Patoloji (Basic Pathology). Kumar, Kotran, Robbins 3.Veteriner Genel Cerrahi, E.SAMSAR, F. AKIN 4.Biyokimya, Prof. Dr. N. BAYŞU, Prof. Dr. N. Bayşu SÖZBİLİR. s-584 5.Gillis S, Williams DE. 1998: Cytokine therapy: lessons learned and future challenges. Current Opinion in Immunology 10,501-3. 6.Essential Immunology , Roitt, Delves, 2001 7.Immunology, Roitt, Brostoff, Male, 1996 8.Cellular and Molecular Immunology, Abbas, Lichtman, 2005 9.Immunology 5th ed. Goldsby RA, Kindt, TJ, Osborne BA, Kuby J. 2002 10.Color Atlas of Pathology (Thieme). 11.Color Atlas of Immunology (Thieme). 12.Veteriner Farmakoloji. Ed: Prof. Dr. S. KAYA 13.Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Prof.Dr. S.Oğuz Kayaalp 14.Biochemistry Microbiology Pathology Pharmacology. Francis J. CHLAPOWSKI 15.Muir's Textbook Of Pathology. J. R. ANDERSON 16.Robbins Review of Pathology. Klatt - Kumar 17.General Pathology. Martin Gwent LEWIS, Thomas K. BARTON 18.www.saglikbilimi.com 19.Harrison's Principle of Internal Medicine. 5th edition

http://www.biyologlar.com/enflamasyon-nedir-

Edinilmiş bağışıklık sistemi

Edinilmiş bağışıklık sistemi ya da Edinilmiş bağışıklık yüksek oranda özelleşmiş bütün sisteme etki edebilen hücreler ve patojenik mücadeleleri ortaya çıkaran süreçlerle düzenlenen bağışıklık sistemi çeşididir. İlk olarak Gnathostomata'da ulaşılan edinilmiş ya da spesifik bağışıklık sisteminin, non spesifik ve evrimsel olarak daha eski olan (neredeyse bütün yaratıklarda yaşayan patojenlere karşı ev sahibinin kendini savunmasında temel sistem olan) doğuştan gelen bağışıklık sistemiyle aktive edildiği düşünülmüştür. Edinilmiş ya da spesifik bağışıklık sisteminin yanıtı, omurgalıların bağışıklık sisteminde spesifik patojenleri tanımayı ve hatırlamayı (bağışıklığı oluşturur) ve patojenlere karşı karşıya kalındığı her zaman daha güçlü saldırıların olmasını sağlar. Edinilmiş bağışıklık, sonradan kazanılmış bir bağışıklık sistemidir çünkü vücudun bağışıklık sistemi gelecek saldırılara karşı kendini herzaman hazırlar. Sistem, somatik hipermutasyon (hızlandırılmış somatik hücre mutasyonları) ve VDJ rekombinasyonları (antijen reseptör gen segmentlerinin geri dönüşümüsüz genetik mutasyonları) yüzünden yüksek oranda uyum sağlama yeteneğindedir. Bu mekanizma, genlerin küçük bir kısmının, her bireysel lenfositte benzersiz olarak ifade edilen çok sayıda farklı antijen reseptörleri üretilmesine izin verir. Çünkü gen düzenlenmesi, her hücrede geri dönüşümsüz DNA değişikliklerine, bütün döllerin hücrelerinde aynı reseptörün özelliğini kodlayan genlerin kalıtılmasına, uzun süreli spesifik bağışıklıkta anahtar rol oynayan bellek B hücreleri ve bellek T hücreleri ile rehberlik eder. Edinilmiş bağışıklık, omurgalılarda bir patojen doğal bağışıklıktan kaçtığı ve antijen basamaklarından birini üretmeye başladığında tetiklenir.[1] Edinilmiş bağışıklık sisteminin ana işlevleri şöyledir: Antijen sunumu sırasında spesifik "kendinden-olmayan" antijenleri tanıma, Spesifik patojenleri ya da patojenle enfekte olmuş hücreleri en fazla çıkaranlara uygulanan yanıtların üretilmesi Her patojenin bir antijen imzasıyla hatırlaması şeklindeki bağışıklık belleğinin gelişmesi. Bu bellek hücreleri, sonradan oluşan enfeksiyonlar görüldüğünde patojeni ihraç etmeye hızlıca çağırılabilirler. Etkili hücreler Ana madde: Lenfosit Edinilmiş bağışıklık sisteminin hücreleri, lökositlerin bir çeşidi olan ve lenfosit olarak adlandırılıan hücrelerdir. B hücreleri ve T hücreleri lenfositlerin ana gruplarıdır. İnsan vücudunda, beyaz kan hücrelerinin %20-40'ını oluşturan, 2 trilyon civarında lenfosit bulunur, Bu hücrelerin kütlesi toplamda beyin ya da karaciğerle yaklaşık olarak aynıdır.[2] Periferik kanda lenfositlerin %20-50'sini dolaşır, kalanı lenfatik sistemle hareket eder.[2] B hücreleri ve T hücreleri, aynı çok potensiyalli hemopoietik kök hücrelerden çıkarılırlar ve etkinleştirilmedikçe birbirlerinden ayırt edilemezler.[3] B hücreleri insan bağışıklık yanıtında büyük rol oynarlar; oysa T hücreleri karmaşık hücre-aracılı bağışıklık yanıtıyla yakından ilişkilidirler. B hücreleri, kuşlara özgü organ olan fabrikus keseceğinde ilk kez bulunmalarıdan sonra adlandırılmışlardır. Bununla beraber, neredeyse diğer tüm omurgalılarda B ve T hücreleri kemik iliğindeki kök hücrelerinde yapılırlar.[3] T-hücreleri, ismini aldıkları timusa gider ve orda gelişirler. İnsanlarda yaklaşık olarak lenfosit havuzunun %1-2'si, antijene duyarlı lenfositler olasılıkları en iyi şekilde kullarak, her saat, spesifik antijenlerini bulmak için ikincil lenfoid dokularında dolaşırlar.[4] Erişkin hayvanlarda, periferik lenfoid organları farklılaşmanın en az üç farklı evresindeki B ve T hücrelerinden oluşan bir karışımı içerirler: tecrübesiz hücreler; yeni üretilmiş, kemik iliği ya da timustan ayrılmış, lenfatik sisteme girmiş fakat ilişkili antijenleriyle karşılaşmamış hücreler. efektör hücreler; ilişkili antijenleriyle karşılaşarak etkinleştirilmiş ve aktifleşip, patojeni dışarı atmak için bağlamış hücreler. bellek hücreleri; geçirilmiş enfeksiyonların uzun süreli kalmasında görevli hücreler. Antijen sunumu Ana madde: Antijen sunumu Edinilmiş bağışıklığın özelliği, bağışıklık hücrelerinin kendi hücrelerini ve istenmeyen saldırganları ayırma kapasitesinde yatar. Ev sahibinin hücreleri kendi antijenlerini ifade eder. Bu antijenler, bakterilerin yüzeyindeki (kendinden olmayan antijenler) ya da virüsçe enfekte edilmiş hücrelerin (kendini-kaybetmiş) yüzeylerindekilerden farklıdır. Edinilmiş bağışıklığın yanıtı kendinden olmayan ve kendini kaybetmiş antijenlerle tetiklenir. Hücre çekirdeği olmayan bazı hücreler haricinde (örn. eritrositler), bütün hücreler antijen sunumu yapabilme ve edinilmiş bağışıklığı etkinleştirebilme yeteneğindedirler.[3] Bazı hücreler özellikle antijen sunumu yapmak ve tecrübesiz T hücrelerini olgunlaştırmak için özelleşmişlerdir. Dendritik hücreler ve B hücreleri, T hücrelerinin etkinliğinin geliştirilmesine izin veren özel bağışıklık baskılayıcı almaçlarla donatılmışlardır ve antijen sunumu hücreleri (APC) olarak isimlendirililer. Bazı hücre altgrupları profesyonel APC'lerce etkinleştirlebilirler ve her T hücresi tipi bakteri ya da viral toksinlere özel benzersiz olarak donatılır. Etkinleştirilen T hücresi tipi ve dolayısıyla üretilen yanıtın çeşidi biraz da antijenin APC ile karşılaştığı ortama bağlıdır.[1] Eksojen antijenler Dendritik hücreler dokulardaki bakteriler, parazitler veya toksinler gibi endojenik patojenleri fagosit eder ve sonrasında kemosentetik sinyaller yoluyla lenf düğümlerinde zenginleştirilmiş T hücrelerine taşırlar. Göç sırasında dendritik hücreler fagositik kapasitelerini kaybettikleri ve T hücrelerinin lenf düğümleri ile anlaşabilmeyi arttırabilme yeteneği geliştirdikleri bir olgunlaştırma sürecine uğrarlar. Dendritik hücreler, patojenleri daha küçük parçalara ayırmak için "antijen" olarak isimlendirilen enzimleri kullanırlar. Lenf düğümünde dendritik hücreler bu kendinden olan antijenleri MHC diye bilinen kendinden olan reseptörlere eşleyerek onların yüzeylerinde görüntülerler. (MHC ayrıca insan löksosit antijeni (HLA) olarak da bilinir).[1] Bu MHC:antijen kompleksi, o zaman lenf düğümünün içine geçen T hücrelerince tanınır. Eksojenik antijenler genellikle CD4+ yardımcı T hücreleriyle etkilenen MHC sınıf II molekülleri üzerinde görüntülenirler.[1] Endojen antijenler [değiştir] Hücreiçi antijenler ev sahibi hücreyi taklit eden virüsler tarafından üretilir.[1] Ev sahibi hücre virsülerle ilişkili sitoplazmik proteinleri sindirmek için özelleşmiş enzimler kullanır ve bu parçaları T hücrelerinin MHC ile eşleneceği yüzeyinde görüntüler. Endojen antijenler tipik olarak MHC sınıf I üzerinde görüntülenir ve CD8+ sitotoksik T-hücrelerini etkinleştirir. Bazı (eritrositler gibi) hücre çeşitleri haricinde MHC sınıf I, hemen hemen bütün ev sahibi hücrelerce eksprese edilir.[1] T lenfositler [değiştir] Ana madde: T hücresi CD8+ T lenfositler ve sitotoksisite [değiştir] Ana madde: Sitotoksik T hücresi Sitotoksik T hücreleri (TC, öldürücü T hücresi ya da sitotoksik T-lenfosit (CTL) olarak da bilinir) virüsler veya diğer patojenlerce enfekte edilen hücreleri ya da başka bir deyişle hasarlanmış ve işlev göremez hale gelmiş hücreleri ölüme sevkeden T hücrelerinin bir alt grubudur.[1] Tecrübesiz sitotoksik T hücreleri, T-hücre reseptörleri ile MHC sınıf I molekülünün peptid bağlarıyla birbirlerini kuvvetlice etkiledikleri zaman etkinleştirilirler. Bu yatkınlık antijen/MHC kompleksinin tipine ve yönelimine bağlıdır ve CTL ile enfekte hücrenin bağlanmasının nedenidir.[1] Bir kez etkinleştirilen CTL, "donatılmış etki hücreleri" ordusunu üretmek üzere işlevsellik kazandığı ve hızla bölündüğü "klonal büyüme" olarak bilinen sürece girer. Böylece etkinleştirilmiş CTL vücutta baştan başa benzersiz MHC sınıf I + peptid davranışındaki hücreleri aramak için dolaşabilecektir. Bu enfekte veya işlevsizleşmiş somatik hücreler sergilendiğinde, etkileyici CTL perforin ve granülizin salar; hedef hücrenin plazma mambranındaki porlarda oluşan sitotoksinler, iyonların ve suyun enfekte hücreye grimesine izin verir ve lizise veya çatlamaya sebep olurlar.[1] CTL bir serin proteaz olan hücre içine porlardan geçerek girip hücre ölümünü tetikleyen granzimi salar. Enfeksiyon sırasındaki geniş doku hasarının sınırlandırması için CTl etkinleştirilmesi sıkıca kontrol edilir ve genellikle çok güçlü MHC/antijen aktivasyon sinyaline ya da yardımcı T hücrelerinin ek sinyallerine ihtiyaç duyar.[1] Enfeksiyonun çözünürlüğünde, çoğu etkileyici hücre ölür ve fagositlerce temizlenir, fakat bu hücrelerin bazıları bellek hücresi olarak kalır.[3] Daha sonra aynı antijenle karşılaşıldığında, bu bellek hücreleri derhal etkileyici hücrelere farklılaşırlar ve gerekli olan etkileyici yanıt oluşturma zamanını çarpıcı şekilde kısaltırlar. CD4+ yardımcı T hücreleri CD4+ lenfositler ya da yardımcı T hücreleri, bağışıklık yanıtı arabulucularıdır ve edinilmiş bağışıklık yanıtının tespiti ve arttırılma yeteneklerinde önemli bir rol oynarlar.[1] Bu hücreler sitotoksik veya fagotoksik değildirler ve enfekte hücreleri öldürmezler ya da patojenleri temizlemezler; fakat diğer hücreleri bu işleri yapmaya yönlendirerek bağışıklık yanıtını yönetirler. Yardımcı T hücreleri, sınıf II MHC moleküllerindeki bağları tanıyan T hücre reseptörlerini (TCR) eksprese eder. Tecrübesiz bir yardımcı T hücresinin etkinleştirilmesi, bazı hücre tiplerinin etkinleştirilmesini etkileyen onu aktive eden APC'lerle birlikte sitokinlerin salınmasına neden olur. Yardımcı T hücreleri sitotoksik T hücrelerinden daha hafif aktivasyon uyarılarına ihtiyaç duyar. Yardımcı T hücreleri sitotoksik hücrelerin etkinleştirilmesine yardımcı fazladan sinyaller bulabilirler.[3] Th1 ve Th2: yardımcı T hücresi yanıtları Etkileyici hücrelerin iki çeşidi CD4+ T yardımcı hücresi yanıtları profosyonel APC'lerce teşvik edilebilirler; Th1 ve Th2 şeklinde ve bunların her biri farklı tiplerdeki patojenleri ayırmak için şekillendirilmişlerdir. Th1 ya da Th2 tipi yanıtının tetiğini çeken bir enfeksiyonu yöneten faktörler tam olarak anlaşılamamıştır, fakat üretilmiş yanıt farklı patojenlerin temizlenmesinde önemli bir rol oynar.[1] Th1 yanıtı makrofajların bakterisidal aktivitesini etkinleştiren, B hücrelerinin antikorları kaplamasına (opsonlamaya) neden olan ve "hücre-aracılı bağışıklığın" önderliğini yapan interferon-gamma üretimiyle karakterize edilir[1]. Th2 yanıtı, B hücrelerinin antikorları öldürmesi (nötralize etmesi) için etkinleştirilmesiyle sonuçlanan, interlökin 4 salınımıyla karakterize edilir.[1] Genellikle, Th2 yanıtları hücre dışı bakteriler, parazitler ve toksinler karşısında etkiliyken, Th1 yanıtları hücre içi patojenler (ev sahibi hücre içindeki virüsler ve bakteriler) karşısında daha etkilidirler[1]. Sitotoksik T hücreleri gibi, enfeksiyonun çözülmesi durumunda birkaç hatırlayıcı CD4+ bellek hücresi haricinde CD4+ yardımcı hücrelerinin çoğu ölecektir. HIV, CD4+ hücrelerine saldırarak bağışıklık sistemini alt üst edebilir, mutlak suretle bu hücreler virüsün yıkımına karşı koyarlar fakat ayrıca canlının tüm yaşamı boyunca karşılaştığı diğer bütün patojenlerle de savaşırlar.[3] Üçüncü bir T lenfosit tipi, düzenleyici T hücreleri (Treg), otoimmün hastalıkların gelişiminin kontrolünde önemli bir mekanizma olan kendi antijenlerine bağışıklık hatalı yanıtını kontrol edebilir, bağışıklık sistemini sınırlandırır ve baskılarlar.[3] γδ T hücreleri Ana madde: gamma/delta T hücresi γδ T hücreleri CD4+ ve CD8+ αβ T hücreleri karşısında alternatif bir T hücresi reseptörüne (TCR) sahiptirler ve yardımcı T hücrelerinin, sitotoksik T hücrelerinin ve doğal öldürücü hücrelerin özelliklerini paylaşırlar. Değişmez TCR davranışlı alışılagelmemiş T hücresi altkümelerine benzer olarak, CD1 reseptörleri gibi sınırlandırılmış doğal öldürücü hücreler, γδ T hücreleri onları doğal ve edinilmiş bağışıklığın arasında bir çizgiye yerleştiren özelliklerini sergilerler. Bir taraftan, γδ T hücrelerinin, kavşak çeşitliliğinin üretilmesi ve bellekli bir fenotip geliştirmeleri için TCR genleriyle düzenlenmeleri edinilmiş bağışıklığın bir bileşeni olarak düşünülebilir. Diğer taraftan, çeşitli altkümelerin TCR ve/veya NK reseptörleriyle sınırlandırılmaları, patern tanıma reseptörü olarak kullanılabildiğinde edinilmiş bağışıklık sisteminin parçaları olarak da düşünülebilir. Örneğin, bu örneğe göre, Vγ9/Vδ2 T hücrelerinin büyük miktarları saatler içinde mikroplar tarafından üretilen genel moleküllere ve yüksek oranda bağlanmış intraepitel Vδ1 T hücreleri baskılanmış epitel hücrelerine cevap vereceklerdir. B lenfositler ve antikor üretimi Ana madde: B hücresi B hücreleri humoral bağışıklık olarak da bilinen, kan plazması ve lenfde dolaşan antikorların üretilmesinde yer alan olarak bilinen ana hücrelerdir. Antikorlar (ya da immunoglobulinler, Ig), bağışıklık sistemince yabancı cisimleri tanımlamak ve nötralize etmek için kullanılan Y şekilli proteinlerdir. Memelilerde beş çeşit antikor vardır: IgA, IgD, IgE, IgG ve IgM; biyolojik çeşitlilikle farkılılaşır, her biri antijenlerin farklı çeşitlerine işlemek amaçlı dönüşürler. Etkinleştirilmeyle, B hücreleri her biri benzersiz bir antijeni tanıyan ve spesifik patojeni nötralize eden antikorları üretirler.[1] T hücre reseptörü gibi, B hücreleri de benzersiz bir B hücre reseptörünü (BCR) ve bu durumda tespit edilmiş antikor molekülünü ekspresse eder. B hücreleri ile T hücreleri arasındaki önemli bir farklılık da, her hücrenin antijeni nasıl gördüğüdür. T hücreleri onlarla aynı kökten gelen antijenleri bir MHC molekülünün çevresinde peptide benzetmesi süreciyle tanırken[1] B hücreleri antijenleri doğal formlarında tanır.[1] B hücresi bir kez kendiyle ilişkili (spesifik) antijenle karşılaştığında (ve ek sinyalleri bir yardımcı T hücresinden (baskın olarak Th2 tip) aldığında) plazma hücresi olarak da bilinen etkileyici hücreye de farklılıklaşır.[1] Plazma hücreleri kısa ömürlü (2-3 gün), antikorları saklayan hücrelerdir. Bu antikorlar fagositlerin hedeflenmesini kolaylaştırarak antijenlere bağlanır ve tamamlayıcı bir kaskadın tetiğini çekerler.[1] Plazma hücrelerinin %10 civarı, antijen spesifik bellek hücreleri şeklinde uzun yaşamlı hücreler haline gelir.[1] Zaten spesifik antikorların üretilip hazırlanması, bu hücreleri aynı patojen ev sahibini tekrar enfekte ettiğinde, ev sahibinin tecrübeleriyle eğer belirtiler varsa daha çabuk yanıtlamaya çağırır. Alternatif edinilmiş bağışıklık sistemi Edinilmiş bağışıklık sisteminin klasik molekülleri (örneğin antikorlar ve T hücreleri) sadece çeneli omurgalılarda bulunur, farklı bir lenfosit-türevi molekül taşemen veya Myxinidae gibi ilkel çenesiz omurgasızlarda keşfedilmiştir. Bu hayvanlar çeşitli lenfosit reseptörleri (VLRler) şeklinde isimlendirilen, çeneli omurgalıların antijenlerine benzer, sadece bir ya da iki genin ürünü olan geniş bir moleküller dizisinine sahiplerdir. Bu moleküllerin patojenik antijenleri antikorlara oldukça benzer şekilde ve özgüllükte bağlandıklarına inanılmaktadır.[6] Bağışıklık belleği Ayrıca bakınız: Bağışıklık B hücreleri ve T hücrelerinin bazıları etkinleştirildiklerinde "bellek hücreleri" şekline dönüşür. Bu hafıza hücreleri, hayvanın tüm yaşamı boyunca etkin B ve T lenfositlerinden oluşan bir veritabanı oluştururlar. Antijenle daha sonraki karşılaşmalarda, uygun bellek hücreleri seçilir ve etkinleştirilirler ve böylece daha güçlü bir bağışıklık yanıtı ikinci kez daha çabukça üretilebilir ve antijene muamele edilir. Bu bağışıklık "kazanılmış"tır çünkü, vücudun bağışıklık istemi kendini gelecekteki mücadeleler için hazırlar. Bağışıksal bellek ya kısa-şeklide pasif bellekli olabilir ya da uzun şekilde aktif bellekli. Pasif bellek Pasif bellek genellikle kısa dönemlidir, birkaç gün ila birkaç ay arasında sürer. Yenidoğanlar daha önce mikroplarla tanışmamışlardır ve kısmen enfeksiyondan zarar görebilirler. Pasif korumanın bazı tabakaları anne tarafından sağlanır. Rahimde, anasal IgG doğrudan plasentaya geçirilir, böylece doğumda insan bebeği annesininkiyle kadar aynı düzeyde antijen özgüllüklerine ve antikorların büyük kısmına sahip olur.[1] Anne sütü yenidoğanın sindirim sistemine geçebilen antikorları içerir, bakteriyal enfeksiyonlar karşınsında bebek kendi antikorlarını sentezlemeye başlayıncaya kadar koruma sağlar.[1] Bu pasif bağışıklama fetüs aslında hiç bellek hücresi ya da antikor üretemediği için, onları ödünç olarak almasıyla yapılır. Kısa dönemli pasif bağışıklık, antikorca zengin olan serum aracılığıyla transfer şeklinde yapay olarak yapılabilir. Aktif bellek Aktif bağışıklama genellikle uzun dönemlidir ve enfeksiyonu izleyen süreçte B ve T hücrelerinin etkinleştirilmesiyle ya da yapay olarak aşılamayla ihtiyaç duyulan "bağışıklama" denilen süreçle yapılabilir. Bağışıklama Ana madde: Aşı Tarihte, enfeksiyonöz hastalıklar insan nüfusu ölümlerinin başında gelmekteydi. Son yüzyılda bu yaygınlığı yenen iki önemli faktör geliştirildi: korunma ve bağışıklama.[3] Bağışıklama (genellikle aşılama olarak kullanılır) insanlığın gelişiminden beri, düşünülmüş bir bağışıklık yanıtının hayata geçirilmesi ve bağışıklık sisteminin tek en etkili işlenmiş ifadesidir.[3] Bağışıklayıcılar başarılıdır çünkü, bağışıklık sisteminin doğal özgünlüğünü, kendi teşvikiyle oluşmuş kadar iyi kılarlar. Bağışıklamanın arkasında kural, hastalığa yol açan bir canlıdan çıkarılmış bir antijeni tanıtmaktır. Bu antijen bu organizmada koruma bağışıklığı karşısında bağışıklık sisteminin gelişimini baskılar, fakat bu organizmanın kendisinden olan patojenik etkilere neden olmaz. Bir antijen, özgül bir antikora bağlanan ve edinilmiş bağışıklık yanıtı sağlayan yüzey olarak tanımlanabilir.[2] Çoğu viral aşı zayıflatılmış ama yaşayan virüslerken, bakteriyal aşılar zararsız toksin bileşenleri gibi mikroorganizmaların aselüler bileşenlerinden uyarlanır.[2] Aselüler aşılardan çıkarılmış bazı antijenler çok güçlü bir edinilmiş yanıt oluşturmazlar ve bakteriyal aşıların çoğu doğuştan gelen bağışıklıktaki antijen sunumu hücrelerini etkinleştirmek için immünolojik eklemelere ihtiyaç duyarlar.[3] Bağışıklık çeşitliliği Büyük moleküllerin çoğu, gerçekte tüm proteinler ve bazı polisakkaritler, antijen gibi görev yapabilirler.[1] Bir antijenin antikor molekülüyle ya da bir lenfosit reseptörüyle birbirini etkileyen kısımları "epitop" olarak adlandırılır. Antijenlerin çoğu epitopların değişik çeşitlerini içerir ve antikorların, spesifik T hücre yanıtlarının veya her ikisinin üretilmesini baskılayabilir.[1] Toplam lenfositlerin küçük bir kısmının (%0.01'den az) sadece birkaç hücrenin her antijene karşılık verebildiği, kısmen antijene bağlanabildiği öne sürülmüştür.[3] Edinilmiş bağışıklıkta patojenlerin büyük bir kısmının "hatırlanması" ve elimine edilmesiyle bağışıklık sistemi bazı antijenler arasındaki farkları ayırabilir[2] ve antijenleri tanıyan reseptörler büyük bir yerleşim çeşitliliğinde üretilmiş olmalıdır; karşılaşılacak her farklı patojen için esas olarak bir reseptör. İnsan antijen uyarımının yokluğunda bile, 1 trilyondan fazla farklı antikor molekülü üretme yeteneğindedir.[3] Bu reseptörleri üretmek için gerekli genetik bilginin depolanması için genlerin milyonlarcasına ihtiyaç vardır, fakat bütün insan genomu 25.000'den daha az gen içermektedir.[7] Peki bu kadar antijen ve antikor reseptörü nasıl üretilmektedir? Bu reeptörlerin çok büyük sayısı "klonal seleksiyon" diye bilinen bir süreçle üretilir.[1][2] Klonal seleksiyon teorisine göre, doğumda, bir hayvanda, genlerin küçük bir ailesince ifade edilen bilgiden lenfositlerin (herbiri eşsiz bir antijen reseptör davranışındadır) geniş çeşitliliği rastgele üretilir. Her eşsiz antijen reseptörünün üretilmesi için, her bir gen segmenti diğer gen segmentleriyle benzersiz tek geni şekillendirmek için rekombine edilerek "kombitoryal diversifikasyon" denilen sürece uğrar. Bu çevirme sürecince vücut antijenlerle karşılaşmadan önce reseptörlerin ve antikorların geniş derece çeşitliliği üretilir ve bağışıklık sisteminin hemen hemen sınırsız antijen çeşitliliğine cevap vermesi mümkün kılınır.[1] Bir hayvanın hayatı boyunca, lenfositler hayvanın karşılaştığı antijenlere karşı reaksiyon gösterirler, bir eylem için seçilir ve antijeni ifade eden herhangi birşeye karşı yönlendirilirler. Şunu belirtmek gerekir ki, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve edinilmiş sistemleri birlikte çalışırlar, birbirlerinin yerine geçmezler. Edinilmiş kolda, B ve T hücreleri doğuştan gelen sistem olmadan yarasızdırlar. T hücreleri, onları etkinleştirecek antijen sunumu hücreleri olmadan kullanışsızdırlar ve B hücreleri T hücrelerinin yardımı olmadan arızalı sayılırlar. Diğer taraftan, doğuştan gelen sistem patojenlere karşı edinilmiş sistemin özgül hareketi olmadan da karşı durabilir. Gebelik sırasında edinilmiş bağışıklık Bağışıklık sisteminin temelleri kendinine karşı kendinden olmayanı tanımadır. Bundan dolayı insan fetüsünü bağışıklık sisteminin saldırısından (tam olarak kendinden olmadığından) koruyan mekanizmalar kısmen ilginçdir. Her ne kadar gizemli ve çok tekrarlanan bir konu olan 'tepki vermeme' durumunun geniş çaplı bir açıklaması bulunmasa da, iki klasik neden fetüsün nasıl tolere edilebildiğini açıklayabilir. Bunların ilki, fetüsün tutulduğu, vücudun non-bağışıklık sistemince rutin kontrolün yapılmadığı, bağışıklık bariyeri olmayan vücudun bir parçası olan uterusdur.[1] İkincisi ise, fetüsün kendi annesinin içinde muhtemelen aktif besin tüketme sürecince lokal bağışıklık baskılamasını yükseltmesidir.[1] Bu mekanizmanın modern açıklamalarından biri de, uterusda gebelik sırasında eksprese edilen spesifik glikoproteinlerin uterin bağışıklık yanıtını baskılamasıdır. Kaynaklar 1.^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac Janeway, Charles; Paul Travers, Mark Walport, ve Mark Shlomchik (2001). Immunobiology; Fifth Edition. New York ve London: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.. 2.^ a b c d e f Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts ve Peter Walters (2002). Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. New York and London: Garland Science. ISBN 0-8153-3218-1. 3.^ a b c d e f g h i j k l Janeway CA, Jr. et al (2005). Immunobiology. (6. ed. bas.). Garland Science. ISBN 0-443-07310-4. 4.^ Microbiology and Immunology On-Line Textbook: USC School of Medicine 5.^ a b c d The NIAID resource booklet "Understanding the Immune System (pdf)". 6.^ M.N. Alder, I.B. Rogozin, L.M. Iyer, G.V. Glazko, M.D. Cooper, Z. Pancer (2005). "Diversity and Function of Adaptive Immune Receptors in a Jawless Vertebrate". Science 310 (5756): 1970 - 1973. PMID 16373579. 7.^ International Human Genome Sequencing Consortium (2004). "Finishing the euchromatic sequence of the human genome.". Nature 431 (7011): 931-45. PMID 15496913.

http://www.biyologlar.com/edinilmis-bagisiklik-sistemi

Gelecekte Büyüme, Biyoteknolojik İlaç Pazarında Olacak

Gelecekte Büyüme, Biyoteknolojik İlaç Pazarında Olacak

Abdi İbrahim CEO’su Candan Karabağlı, ABD’nin Boston kentinde düzenlenen Uluslararası BIO Konferansı’na katılarak, Türk ilaç sektörünün bugünü ve geleceği hakkında bilgiler verdi. Abdi İbrahim, ABD’de yerleşik Biyoteknoloji Sanayi Organizasyonu (BIO) tarafından 18-21 Haziran 2012 tarihleri arasında Boston’da düzenlenen Uluslararası BIO Konferansı’na katıldı. Biyoteknoloji ve ilaç şirketleriyle akademik araştırma kurumlarından katılımcıların yer aldığı konferansta, bu yıl Türkiye’yi Bilim, Sanayi ve Teknoloji Bakanlığı, T.C. Başbakanlık Yatırım Destek ve Tanıtım Ajansı, Sağlık Bakanlığı, TÜBİTAK gibi kuruluşların yanı sıra özel sektör temsilcilerinden oluşan bir heyet temsil etti. Abdi İbrahim CEO’su Candan Karabağlı, bu alandaki son yeniliklerin ve uygulamaların paylaşıldığı Biyoteknoloji Konferansı’nda biyoteknolojik ilaçların, kimyasal bileşimler yerine biyolojik yöntemlerle, organizmalardan ve canlı sistemlerden üretilen ürünler olduğunu ve biyobenzer ürünlerin de, referans biyoteknolojik ürünlerin versiyonları olduğunu belirtti. 2010 yılı verilerine göre; Türkiye’nin, Avrupa’nın en büyük 6. ve dünyanın en büyük 14. ilaç pazarı olduğunu hatırlatan Karabağlı, Türkiye’de ve dünyada pazarın büyümesini tetikleyen faktörlerin altını çizdi. Pazarın büyümesinde;yaşam süresinin uzaması, buna bağlı olarak kronik hastalıkların artması ve bebek ölüm oranlarının azalması gibi demografik özelliklerin yanı sıra sağlık hizmetlerine erişimin kolaylaşması ve reçete sayısındaki artışın da etkili olduğunu belirtti. Biyoteknolojik ürünlerde çift haneli büyüme bekleniyor Türk ilaç sektörünün 2011 itibarıyla 9,1 milyar dolar büyüklüğe sahip olduğunu, bunun da yaklaşık %11’ininbiyoteknolojik ürünlerden geldiğini dile getiren Karabağlı, sözlerine şöyle devam etti:“Önümüzdeki dönemde asıl büyümenin biyoteknolojik ilaç pazarında olacağı açıkça görülüyor. Devam eden süreçte, hasta ve hekimlerin kullanımına sunulacak olan ürünlerden kimyasal moleküllerin satış rakamlarının tek haneli olarak büyümesi beklenirken, biyolojik kökenli ürünlerde çift haneli büyüme oranlarına ulaşılabileceği tahmin ediliyor.” http://www.medical-tribune.com.tr

http://www.biyologlar.com/gelecekte-buyume-biyoteknolojik-ilac-pazarinda-olacak

Lazarus refleksi nedir ?

Lazarus refleksi nedir ?

Kavrama şeklinde olan reflekstir. Özellikle orgazm anında orgazmı tetikleyen sinir kökleriyle birlikte aktive olur. bu durum orgazm esnasında elimizde olmadan bir şeylere sarılma nedenimizi açıklar , aslında sevgiliye olan bağlılığımızdan veya sevgimizden değil refleks arkımızdan dolayı sarılırz o anda. bu durum bana hep evrimin sevişmek nedir bilmeyen atalarımıza sevişmeyi öğretme çabası gibi gelmiştir. Bir ölüyü, kalbi atan bir kadavrayı ele alalım. Beyin ölümü gerçekleşmiş, hukuken ölü, kesinlikle öteki dünyaya gitmiş olsa da, organ nakli yapılabilmesi için, vücut bir respiratöre bağlanıp, organlarına oksijen gönderilen bir kişi. Bu beyni ölmüş kişilerde, doğru noktayı tetiklerseniz, arada bir ilginç bir şey görürsünüz. Bu Lazarus refleksi denen reflekstir.

http://www.biyologlar.com/lazarus-refleksi-nedir-

Radyoaktif Kirliliğin Etkileri Nelerdir

Radyoaktif Kirliliğin Etkileri Nelerdir

Radyoaktif kirlilik, çok tehlikeli olmakla birlikte günümüzdeki nükleer senaryolar dahilinde büyük bir endişe konusudur. İnsan eliyle ya da doğal olarak, nükleer reaksiyonlar sonucu oluşan radyoaktif yan ürünlerin çevreye veya insanların yerleşim alanlarına yakın dolaylara atılması sonucu radyoaktif kirlilik oluşur. İnsan ürünü radyoaktif atıkların büyük kısmını nükleer güç ve araştırma istasyonları meydana getirmektedir. Bu tesisler, araştırma ya da enerji (elektrik) üretmek amacıyla nükleer reaksiyonlar (sıklıkla fisyon) oluştururlar. Ağır bir nükleer yakıt atomunun, (örneğin uranyum) nükleer fisyona sokulmasıyla radyoaktiflik taşıyan iki yavru, atık çekirdek meydana gelir. Bu yan ürünler yeniden kullanılamamakta olup, atılmaları gerekir. İşte bu atık yan ürünler radyoaktif kirliliğe sebep olmaktadır. Radyoaktif kirlilik, artan nükleer yakıt kullanımı sebebiyle günümüzde büyük bir endişe konusudur. Nükleer reaksiyonlar sonucu oluşan radyoaktif yan ürünlerin zararlı bileşenleri yeterli titizlikte izole edilmezse hava, su ve toprak kirlenmesine sebep olur. Radyoaktif atıkların çok büyük kısmını nükleer enerji santrallerinde, çeşitli amaçlar için kullanılan nükleer reaktörler meydana getirmektedir. Radyoaktivite, kararsız (dengesiz) bir atomun rastgele radyasyon saçarak enerji kaybetmesi olayıdır. Bu durum atoma görece daha kararlı bir yapı kazandırmakta olup; radyoaktif ışıma olarak bilinen bu rastgele saçılmalar, atom kararlı (radyoaktif olmayan) bir yapıya ulaşana kadar devam eder. Radyasyonun tehdit olarak görülme sebebi, sıradan bir atomu, elektronunu kopararak iyonize edebilecek kadar güçlü bir enerji taşımasıdır. Eğer iyonize edici radyasyon canlı bir organizmanın vücuduna girerse vücutta bulunan molekülleri kolaylıkla iyonize eder. Bu durum, vücutta hayati fonksiyonu olan bileşenlerle etkileşime girebilecek miktarda serbest radikal oluşumuna sebep olup bu radikaller, bu bölgelerde yeni bileşenler oluşturarak bu hayati fonksiyonları etkisiz hale getirir. Bu da kansere sebep olmaktadır. Radyoaktif maddelerde üç tip ışınım oluşur:  Alfa Işıması, Beta Işıması ve Gama Işıması. Bu üçü içinde alfa parçacıklarının (helyum atomunda da görülür) etkisi en düşük, gama ışınlarınınki ise en yüksektir. Alfa parçacıkları saf bir kağıdın içinden geçemezken (belli bir mesafe aralığında hava tarafından da durdurulabilir) gama ışınlarından korunmak için kalın bir kurşun kaplama gerekir. Fakat alfa parçacıklarının kazara yutulması, ya da vücuda zerk edilmesi, iç organlarla ve kan gibi hayati vücut sıvılarıyla direkt olarak etkileşime geçebileceği için ölümcül olabilmektedir. Radyasyon sadece vücutla temasa geçtiğinde tehlikelidir. Buna engel olunduğu sürece radyasyonun varlığı zarar vermez. Radyoaktif Atıkların Olumsuz Etkileri Çevre Üzerinde *Radyoaktif maddeler toprağa karıştığında, bu maddeler toprakta yetişen bitkilere geçer. Genetik mutasyona sebep olarak bitkinin normal fonksiyonlarına olumsuz etki eder. Sonuç olarak bazı bitkiler ölür bazıları da zayıf tohumlar üretir. Kirlenmiş bir bitkinin herhangi bir parçasını, özellikle meyvesini yemek çok ciddi sağlık sorunları yaratabilir. Bitkiler besin zincirinin en alt tabakasında bulunduğu için onların kirlenmesi tüm besin ağında radyoaktif kirlenmeye yol açar. Benzer şekilde radyoaktif atık, bir su kaynağıyla temas ederse, tüm su ürünlerini de zehirleyebilir. * Kara ve suda oluşan radyoaktif kirlenme insan soyunun tükenmesine bile sebep olabilir. İnsanlar besin zincirinin en üstünde bulunur. Son basamaktaki besinlerde biriken radyoaktif ürünlerin maksimum olacak olması dolayısıyla en büyük zararı insanın görmesi söz konusudur. İnsanlar Üzerinde *Radyoaktif kirliliğin insanlara vuruşu hafif düzeyden ölümcül düzeye kadar geniş bir yelpazede çeşitlenebilir. Olumsuz etkinin büyüklüğü radyoaktifliğe maruz kalma süresi ve düzeyine göre değişir. Düşük seviyelerde bölgesel maruz kalma sonucu yüzeysel bir etki oluşur ve cilt tahrişine sebep olur. Uzun süreli fakat düşük yoğunluğa maruz kalma mide bulantısı, kusma, ishal, saç dökülmesi ve deri altı kanamasına bağlı olarak yaralara vs. sebep olabilir. * Uzun süreli ve yüksek dozda radyasyona maruz kalma ise çok daha ciddi sağlık sorunları yaratır. Radyoaktif ışınlar DNA moleküllerinde kalıcı hasara yol açarak hayati tehlike oluşturabilir. Uzun süreli maruz kalma sonucu vücuttaki moleküllerin büyük bir kısmı iyonize olup serbest radikallere dönüşür. Serbest radikaller, kanser hücreleri ve tümörlerin büyümesini tetikleyen şeylerdir. Ağır radyasyona maruz kalmış insanlar yüksek kanser riski taşır. * Cilt, kemik iliği, bağırsak ve yumurta hücreleri gibi hızlı bölünen/büyüyen hücreler radyoaktif ışımaya karşı daha da hassas olup cilt kanseri, akciğer kanseri ve troid kanseri, radyasyonun yol açtığı sık görülen kanser tipleridir. * Genetik mutasyonun etkisi üreme yoluyla gelecek nesillere aktarılır. Diğer deyişle ebeveynler nükleer radyasyona maruz kalmışsa çocukları doğuştan fiziksel ya da zihinsel olarak çeşitli kusurlarla doğabilmektedir. Bu durum trajik şekilde ikincil etkilerin yeni nesillere taşındığı ve yüzlerce çocuğun fiziksel ve zihinsel anormalliklerle doğduğu Hiroşima ve Nagasaki’de kendini göstermiştir (ABD tarafından 1945′te bu iki şehire radyoaktif atom bombası atılması sebebiyle). Japonya’nın geri kalan nüfusuna oranla burada hala (özellikle 65 yaş ve üstü için) yüksek bir kanser oranı ve doğumsal anormallikler mevcuttur. Radyoaktivite için güvenli bir limit yoktur. Çok küçük miktarlar dahi vücuda olumsuz etki eder ve tehlikeli potansiyellere sahiptir. Bununla birlikte radyoaktivite, çeşitli aygıtlarla tespit edilebildiğinden koruyucu önlemler alınması mümkündür. Genellikle Geiger sayacı, radyoaktivite tespiti için kullanılan güvenilir bir araçtır. Radyoaktivitenin etkileri üç temel yolla engellenebilir: Zaman: Zehirli alanı mümkün olduğunca çabuk terketmek. Mesafe: Zehirli alandan mümkün mertebe uzak kalmak. Radyoaktif parçacıkların hasar verici özellikleri vücuda girmeyi mümkün kılan ilk hızlarından ileri gelir. Parçacıklar uzun mesafede hız kaybı yaşar ve böylece etkilerini kaybederler. Kalkan: Kalkanlar, radyoaktif malzemelerle kaçınılmaz şekilde meşgul olunduğunda kullanılır. Radyasyon kalkanı olarak sıklıkla kurşun malzeme kullanılır. Atık Yönetimi Radyoaktif atıkların olumsuz etkileri, doğaya atılmadan önce yeterli süre bekletilirse büyük oranda hatta tamamen yok edilebilir. Daha önce belirttiğimiz gibi, radyoaktif malzemeler, radyoaktif özellikten kurtulana kadar ışıma yaparlar. Radyoaktif özelliği kaybetmesi için gereken süre boyunca çeşitli radyoaktif oluşumlar sergiler. Bu süre zarfında bu malzemeler izole edilmiş bir ortamda tutulursa doğaya herhangi bir zarar gelmemiş olur. Yan ürünlerin radyoaktifliğini düşürmek için çeşitli işlemler mümkündür. En çok gelecek vaat eden metodlar camlaştırma (radyoaktif atık ile camlardan karışım oluşturarak çelik konteynırlarda tutma), zararsız hale gelene kadar tekrar tekrar kullanma (şu anda pek mümkün olmasa da üzerinde araştırmalar yapılmaktadır) ve varillere konulup atık havuzlarında bir kaç yıl tutma işlemleridir. Kaynakça: http://www.buzzle.com/articles/effects-of-radioactive-pollution.html Yazar: Serkan TaşkınBİLGİUSTAM.COM

http://www.biyologlar.com/radyoaktif-kirliligin-etkileri-nelerdir-1

Radyoaktif Kirliliğin Etkileri Nelerdir?

Radyoaktif Kirliliğin Etkileri Nelerdir?

Radyoaktif kirlilik, çok tehlikeli olmakla birlikte günümüzdeki nükleer senaryolar dahilinde büyük bir endişe konusudur. İnsan eliyle ya da doğal olarak, nükleer reaksiyonlar sonucu oluşan radyoaktif yan ürünlerin çevreye veya insanların yerleşim alanlarına yakın dolaylara atılması sonucu radyoaktif kirlilik oluşur.İnsan ürünü radyoaktif atıkların büyük kısmını nükleer güç ve araştırma istasyonları meydana getirmektedir. Bu tesisler, araştırma ya da enerji (elektrik) üretmek amacıyla nükleer reaksiyonlar (sıklıkla fisyon) oluştururlar. Ağır bir nükleer yakıt atomunun, (örneğin uranyum) nükleer fisyona sokulmasıyla radyoaktiflik taşıyan iki yavru, atık çekirdek meydana gelir. Bu yan ürünler yeniden kullanılamamakta olup, atılmaları gerekir. İşte bu atık yan ürünler radyoaktif kirliliğe sebep olmaktadır. Radyoaktif kirlilik, artan nükleer yakıt kullanımı sebebiyle günümüzde büyük bir endişe konusudur. Nükleer reaksiyonlar sonucu oluşan radyoaktif yan ürünlerin zararlı bileşenleri yeterli titizlikte izole edilmezse hava, su ve toprak kirlenmesine sebep olur. Radyoaktif atıkların çok büyük kısmını nükleer enerji santrallerinde, çeşitli amaçlar için kullanılan nükleer reaktörler meydana getirmektedir.4521_nuclear-wasteRadyoaktivite, kararsız (dengesiz) bir atomun rastgele radyasyon saçarak enerji kaybetmesi olayıdır. Bu durum atoma görece daha kararlı bir yapı kazandırmakta olup; radyoaktif ışıma olarak bilinen bu rastgele saçılmalar, atom kararlı (radyoaktif olmayan) bir yapıya ulaşana kadar devam eder. Radyasyonun tehdit olarak görülme sebebi, sıradan bir atomu, elektronunu kopararak iyonize edebilecek kadar güçlü bir enerji taşımasıdır. Eğer iyonize edici radyasyon canlı bir organizmanın vücuduna girerse vücutta bulunan molekülleri kolaylıkla iyonize eder. Bu durum, vücutta hayati fonksiyonu olan bileşenlerle etkileşime girebilecek miktarda serbest radikal oluşumuna sebep olup bu radikaller, bu bölgelerde yeni bileşenler oluşturarak bu hayati fonksiyonları etkisiz hale getirir. Bu da kansere sebep olmaktadır.Radyoaktif maddelerde üç tip ışınım oluşur: Alfa Işıması, Beta Işıması ve Gama Işıması. Bu üçü içinde alfa parçacıklarının (helyum atomunda da görülür) etkisi en düşük, gama ışınlarınınki ise en yüksektir. Alfa parçacıkları saf bir kağıdın içinden geçemezken (belli bir mesafe aralığında hava tarafından da durdurulabilir) gama ışınlarından korunmak için kalın bir kurşun kaplama gerekir. Fakat alfa parçacıklarının kazara yutulması, ya da vücuda zerk edilmesi, iç organlarla ve kan gibi hayati vücut sıvılarıyla direkt olarak etkileşime geçebileceği için ölümcül olabilmektedir. Radyasyon sadece vücutla temasa geçtiğinde tehlikelidir. Buna engel olunduğu sürece radyasyonun varlığı zarar vermez.Radyoaktif Atıkların Olumsuz Etkileri4521_nuclear_buildingÇevre Üzerinde*Radyoaktif maddeler toprağa karıştığında, bu maddeler toprakta yetişen bitkilere geçer. Genetik mutasyona sebep olarak bitkinin normal fonksiyonlarına olumsuz etki eder. Sonuç olarak bazı bitkiler ölür bazıları da zayıf tohumlar üretir. Kirlenmiş bir bitkinin herhangi bir parçasını, özellikle meyvesini yemek çok ciddi sağlık sorunları yaratabilir. Bitkiler besin zincirinin en alt tabakasında bulunduğu için onların kirlenmesi tüm besin ağında radyoaktif kirlenmeye yol açar. Benzer şekilde radyoaktif atık, bir su kaynağıyla temas ederse, tüm su ürünlerini de zehirleyebilir.* Kara ve suda oluşan radyoaktif kirlenme insan soyunun tükenmesine bile sebep olabilir. İnsanlar besin zincirinin en üstünde bulunur. Son basamaktaki besinlerde biriken radyoaktif ürünlerin maksimum olacak olması dolayısıyla en büyük zararı insanın görmesi söz konusudur.İnsanlar Üzerinde*Radyoaktif kirliliğin insanlara vuruşu hafif düzeyden ölümcül düzeye kadar geniş bir yelpazede çeşitlenebilir. Olumsuz etkinin büyüklüğü radyoaktifliğe maruz kalma süresi ve düzeyine göre değişir. Düşük seviyelerde bölgesel maruz kalma sonucu yüzeysel bir etki oluşur ve cilt tahrişine sebep olur. Uzun süreli fakat düşük yoğunluğa maruz kalma mide bulantısı, kusma, ishal, saç dökülmesi ve deri altı kanamasına bağlı olarak yaralara vs. sebep olabilir.* Uzun süreli ve yüksek dozda radyasyona maruz kalma ise çok daha ciddi sağlık sorunları yaratır. Radyoaktif ışınlar DNA moleküllerinde kalıcı hasara yol açarak hayati tehlike oluşturabilir. Uzun süreli maruz kalma sonucu vücuttaki moleküllerin büyük bir kısmı iyonize olup serbest radikallere dönüşür. Serbest radikaller, kanser hücreleri ve tümörlerin büyümesini tetikleyen şeylerdir. Ağır radyasyona maruz kalmış insanlar yüksek kanser riski taşır.* Cilt, kemik iliği, bağırsak ve yumurta hücreleri gibi hızlı bölünen/büyüyen hücreler radyoaktif ışımaya karşı daha da hassas olup cilt kanseri, akciğer kanseri ve troid kanseri, radyasyonun yol açtığı sık görülen kanser tipleridir.* Genetik mutasyonun etkisi üreme yoluyla gelecek nesillere aktarılır. Diğer deyişle ebeveynler nükleer radyasyona maruz kalmışsa çocukları doğuştan fiziksel ya da zihinsel olarak çeşitli kusurlarla doğabilmektedir. Bu durum trajik şekilde ikincil etkilerin yeni nesillere taşındığı ve yüzlerce çocuğun fiziksel ve zihinsel anormalliklerle doğduğu Hiroşima ve Nagasaki’de kendini göstermiştir (ABD tarafından 1945′te bu iki şehire radyoaktif atom bombası atılması sebebiyle). Japonya’nın geri kalan nüfusuna oranla burada hala (özellikle 65 yaş ve üstü için) yüksek bir kanser oranı ve doğumsal anormallikler mevcuttur.Radyoaktivite için güvenli bir limit yoktur. Çok küçük miktarlar dahi vücuda olumsuz etki eder ve tehlikeli potansiyellere sahiptir. Bununla birlikte radyoaktivite, çeşitli aygıtlarla tespit edilebildiğinden koruyucu önlemler alınması mümkündür. Genellikle Geiger sayacı, radyoaktivite tespiti için kullanılan güvenilir bir araçtır.[detect.jpg]Radyoaktivitenin etkileri üç temel yolla engellenebilir:4521_radioactivewasteZaman: Zehirli alanı mümkün olduğunca çabuk terketmek.Mesafe: Zehirli alandan mümkün mertebe uzak kalmak. Radyoaktif parçacıkların hasar verici özellikleri vücuda girmeyi mümkün kılan ilk hızlarından ileri gelir. Parçacıklar uzun mesafede hız kaybı yaşar ve böylece etkilerini kaybederler.Kalkan: Kalkanlar, radyoaktif malzemelerle kaçınılmaz şekilde meşgul olunduğunda kullanılır. Radyasyon kalkanı olarak sıklıkla kurşun malzeme kullanılır.Atık YönetimiRadyoaktif atıkların olumsuz etkileri, doğaya atılmadan önce yeterli süre bekletilirse büyük oranda hatta tamamen yok edilebilir.Daha önce belirttiğimiz gibi, radyoaktif malzemeler, radyoaktif özellikten kurtulana kadar ışıma yaparlar. Radyoaktif özelliği kaybetmesi için gereken süre boyunca çeşitli radyoaktif oluşumlar sergiler. Bu süre zarfında bu malzemeler izole edilmiş bir ortamda tutulursa doğaya herhangi bir zarar gelmemiş olur.Yan ürünlerin radyoaktifliğini düşürmek için çeşitli işlemler mümkündür. En çok gelecek vaat eden metodlar camlaştırma (radyoaktif atık ile camlardan karışım oluşturarak çelik konteynırlarda tutma), zararsız hale gelene kadar tekrar tekrar kullanma (şu anda pek mümkün olmasa da üzerinde araştırmalar yapılmaktadır) ve varillere konulup atık havuzlarında bir kaç yıl tutma işlemleridir.Kaynakça:http://www.buzzle.com/articles/effects-of-radioactive-pollution.htmlYazar: Serkan Taşkınhttp://www.bilgiustam.com

http://www.biyologlar.com/radyoaktif-kirliligin-etkileri-nelerdir

Embriyonik Gelişim Nasıl Başlıyor? Gelişimi <b class=red>Tetikleyen</b> Genler Hangileri?

Embriyonik Gelişim Nasıl Başlıyor? Gelişimi Tetikleyen Genler Hangileri?

İsveç Karolinska Enstitüsü'nün başını çektiği bir grup araştırmacı, bir embriyonun ilk birkaç günde aktive olan genlerinin hepsini haritaladı.

http://www.biyologlar.com/embriyonik-gelisim-nasil-basliyor-gelisimi-tetikleyen-genler-hangileri


Zihinle Kontrol Edilen Genler!

Zihinle Kontrol Edilen Genler!

Beyin genleri bilinçli bir şekilde kontrol ediyor! Bu fikir kulağa olması gerekenden daha acayip geliyor. Nihayetinde beyin-bilgisayar ara yüzleri, kablosuz güç ve optogenetik hâlihazırda var.

http://www.biyologlar.com/zihinle-kontrol-edilen-genler

Y Kromozomunun Yok Olacağına Dair Fikirleri Çürüten Bir Çalışma

Y Kromozomunun Yok Olacağına Dair Fikirleri Çürüten Bir Çalışma

Sekiz Afrikalı ve sekiz Avrupalı erkeğin Y kromozomlarının karşılaştırması Y'deki genlerin genelde önemsiz olduğu ve zamanla azalıp yok olmaya mahkum olduğu yönündeki genel kanıları azaltıyor.

http://www.biyologlar.com/y-kromozomunun-yok-olacagina-dair-fikirleri-curuten-bir-calisma

Çiçek Tomurcukları Düzgünlüğünü Uzay-Zamana Borçlu

Çiçek Tomurcukları Düzgünlüğünü Uzay-Zamana Borçlu

Development Cell dergisinin 11 Temmuz 2016 tarihli sayısında yayımlanan makalede, Arabidopsis cinsi bitkilerin çanak yaprakları üzerinde yapılan bir çalışma,

http://www.biyologlar.com/cicek-tomurcuklari-duzgunlugunu-uzay-zamana-borclu

Toksoplazmanın Bağışıklık Sistemi Kontrol Yöntemi Anlaşıldı

Toksoplazmanın Bağışıklık Sistemi Kontrol Yöntemi Anlaşıldı

‘Kedi paraziti’ olarak bilinen Toxoplazma gondii, dünya nüfusunun yaklaşık %50’sine bulaşmış durumda; hatta bazı bölgelerde enfeksiyon oranı %95’e kadar çıkıyor.

http://www.biyologlar.com/toksoplazmanin-bagisiklik-sistemi-kontrol-yontemi-anlasildi

Karbon salımı hızla artmaya devam ediyor

Karbon salımı hızla artmaya devam ediyor

Paris’te COP21 iklim zirvesi sürerken, Global Carbon Project’in (Küresel Karbon Projesi) 2015 raporu, 1980’den bu yana yıllık küresel karbon salımının hızla arttığını ortaya koydu.

http://www.biyologlar.com/karbon-salimi-hizla-artmaya-devam-ediyor

Evrim'i <b class=red>Tetikleyen</b> Mekanizmalar Nelerdir?

Evrim'i Tetikleyen Mekanizmalar Nelerdir?

Evrim Ağacı ekibi olarak bu yazı dizimizde ele alacağımız konu olan evrim mekanizmaları, Evrim Kuramı'nı anlamak isteyen ve Evrimsel Biyoloji hakkında yorum yapabilmek isteyen herkesin son derece iyi; hatta kendi adından daha iyi bilmesi gereken kavramlar serisidir.

http://www.biyologlar.com/evrimi-tetikleyen-mekanizmalar-nelerdir

Tek Molekül Seviesinde, Kimyasal Reaksiyonlar Filme Alındı

Tek Molekül Seviesinde, Kimyasal Reaksiyonlar Filme Alındı

Geçirimli elektron mikroskobu’nun (TEM) elektron huzmesini, sabitleşmiş kare (stop-frame) görüntüleme aracı olarak kullanan bilim insanları, moleküller arası kimyasal reaksiyonları görüntü altına almayı başardılar. Görsel Telif: University of Nottingham

http://www.biyologlar.com/tek-molekul-seviesinde-kimyasal-reaksiyonlar-filme-alindi

CRISPR İçin Moleküler Açma / Kapama Anahtarı

CRISPR İçin Moleküler Açma / Kapama Anahtarı

Bu resim, CRISPR gözetim kompleksinin iki kopya anti-CRISPR protein AcrF1 (kırmızı) ve bir AcrF2 (açık yeşil) tarafından nasıl devre dışı bırakıldığını göstermektedir.

http://www.biyologlar.com/crispr-icin-molekuler-acma-kapama-anahtari


Bir ilk: İnsandan insana programlanmış kök hücre transferi

Bir ilk: İnsandan insana programlanmış kök hücre transferi

Dünyada ilk kez, bir donörden alınan programlanmış pluripotent kök hücreler, makula dejenerasyonu tedavisi için bir hastaya nakledildi. Bu girişim, kullanıma hazır kök hücrelere sahip “kök hücre bankaları” için ilk adım olabilir.

http://www.biyologlar.com/bir-ilk-insandan-insana-programlanmis-kok-hucre-transferi

Meyve Sineği ve İnsan Genetiğinde Zamanlama Her Şeydir…

Meyve Sineği ve İnsan Genetiğinde Zamanlama Her Şeydir…

Her hayvan zamanla hücre, doku ve organların çoğuna çoğalır ve olgunlaşan bir yığın hücre olarak başlar. Bu temel biyolojidir. Credit: McKay Lab (UNC-Chapel Hill)

http://www.biyologlar.com/meyve-sinegi-ve-insan-genetiginde-zamanlama-her-seydir

Terör ve savaşın çevre üzerindeki 7 ölümcül etkisi

Terör ve savaşın çevre üzerindeki 7 ölümcül etkisi

Terörün getirdiği, geri dönüşü olmayan ve can acıtıcı sonuçlar turizmi etkilediği kadar insan haklarını, doğal yaşamı ve çevreyi de etkiliyor.

http://www.biyologlar.com/teror-ve-savasin-cevre-uzerindeki-7-olumcul-etkisi

Arktik Okyanusu’nda Buzullar Eriyor, Seyrediyoruz!

Arktik Okyanusu’nda Buzullar Eriyor, Seyrediyoruz!

Dünyamızın Arktik (Kuzey Buz Okyanusu) bölgesi inanılmaz derecede hızlı bir değişimden geçiyor. Küresel iklim değişikliğinin sonuçları dünyamızın can damarlarından biri olan buzulları fazlasıyla etkiliyor.

http://www.biyologlar.com/arktik-okyanusunda-buzullar-eriyor-seyrediyoruz


Böbrek Kanseri

Böbrek Kanseri

Böbrekler kırmızı-kahverengi renkte ince bir kapsülle örtülü fasulye biçiminde iki organdır. Böbrekler karın üst bölgesinin arka kısmında bulunurlar. Sırt adaleleri ve alt kaburga kemiklerince dış etkilere karşı korunurlar.

http://www.biyologlar.com/bobrek-kanseri

Kan vermek neden bu kadar streslidir?

Kan vermek neden bu kadar streslidir?

Kan verirken fiziksel varlığımıza karşı ölümcül bir tehdit olmamasına rağmen milyonlarca insan bayılma noktasına gelecek kadar strese giriyor.

http://www.biyologlar.com/kan-vermek-neden-bu-kadar-streslidir

Sebzeler Çürüyor Mu? Bakterilerin Konuşmasını Kontrol Et!

Sebzeler Çürüyor Mu? Bakterilerin Konuşmasını Kontrol Et!

Çürüyen dokunun boyutu, sebze hücrelerinin hücre duvarını parçalayan bakteriler tarafından üretilen enzimlere bağlıdır. Credit: Rita Valente, IGC.

http://www.biyologlar.com/sebzeler-curuyor-mu-bakterilerin-konusmasini-kontrol-et

 
3WTURK CMS v6.03WTURK CMS v6.0