Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Antibiyotiklerin Etki Mekanizmaları Nelerdir?

---

U.S. Centers for Disease Control and Prevention yaptığı açıklamaya göre, Amerika’da her yıl 2 milyondan fazla insan en güvenli ve etkili antibiyotikleri kapsayan geniş spektrumlu direnç taşıyan bakterilerle enfekte olmakta ve bu hastaların en az 23 bini hayatını kaybetmektedir.

Antibiyotikler ilk ortaya çıktığı zamanlarda henüz direnç sorunu yoktu ve bu nedenle başarıyla kullanılmışlardı. Günümüzde, tüm dünyada her geçen gün artan dirençli patojenler, yeni antimikrobiyallere olan gereksinimi arttırmıştır.

Direnç sorunu, bazı patojen suşların veya bazı hastane bölümlerinin sorunu olmaktan çıkmış ve hemen tüm majör bakteriyel patojenlerde ve acil bakım, yoğun bakım üniteleri gibi tedavi ünitelerinde ve hatta toplum kökenli enfeksiyonlarda görülür olmuştur.

Antibiyotik Nedir?

Antibiyotikler, mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde ve profilaksisinde kullanılan, klinik açıdan çok büyük önem taşıyan ilaçlardır.

Antibiyotiklerin keşfiyle neredeyse eş zamanlı olarak, mikroorganizmaların bu ilaçlara karşı direnç kazanabileceği ve gerekli önlemlerin alınmaması durumunda mevcut antibiyotiklerin enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde etkisini kaybedeceği, dolayısıyla insanlığın antibiyotik öncesi dönemle yeniden karşılaşabileceği öngörülmektedir.

Eski tanımı ile Antibiyotik Nedir: Çeşitli mikroorganizmalar tarafından üretilen ve düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar

Yeni tanımı ile Antibiyotik : Mikroorganizmalarca üretilen veya yarı/total kimyasal sentez yoluyla elde edilmiş, düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen kimyasallar olarak tanımlanmaktadır.

Antibiyotiklerin Etki Mekanizmaları

Antibiyotikler etkili oldukları mikropların metabolik işlemlerine müdahale ederek çalışırlar. Antibiyotikler müdahale ettikleri metabolik işlemlere göre spesifiktir. Bu metabolik işlemlere örnek olarak; protein sentezi, hücre çeperi sentezi, nükleik asit sentezi veya hücre zarı fonksiyonlarını verebiliriz.

Penisilin, vankomisin, florokinolon ve sefalosporin gibi antibiyotikler bugün en çok kullanılan antibiyotiklerdendir. Bu antibiyotiklerin hepsi bakterilerin hücre çeperlerini zayıflatırlar. Bakterilerin hücre çeperleri uzun peptidoglikan zincirlerinden oluşur. Antibiyotikler bu molekülleri bir arada tutan peptit bağlantılarının sentezini önlerler. Böylece hücre çeperleri zayıflar ve bakteri patlar (lizis). Peptidoglikandan oluşan hücre çeperleri sadece bakterilerde bulunur, hayvan hücre çeperi bulunmazken bitki hücrelerinde selülozdan oluşan hücre çeperleri bulunur. Böylece, antibiyotikler sadece bakterilere zarar verirler.

Streptomisin, eritromisin, tetrasiklin ve kloramfenikol gibi antibiyotikler ise ya protein sentezini önlerler ya da anormal proteinlerin sentezlenmesine yol açarlar. Antibiyotikler bunları bakterilerin ribozomlarına -daha doğrusu ribozomal RNA'nın alt birimlerine bağlanmak suretiyle- bağlanarak yaparlar. Bakteri ribozomları ökaryotik ribozomlardan (insan ribozomları gibi) daha küçük oldukları için, bu tür antibiyotikler sadece bakterileri etkiler. Böylece bakterilerin saldırdığı canlıya zarar vermezler.

Rifampisin ve antrasiklin gibi antibiyotikler ise nükleik asit sentezine müdahale ederler. Antrasiklinler bunu DNA replikasyonunu önleyerek yaparken, rifampisin bakteriyel transkripsiyonu önler.

Bazı antibiyotikler ise patojenleri hücre zarlarına müdahale ederek yok ederler. Hücre zarına yapılan müdahaleler, hücre zarının yapısını değiştirerek onun birçok özelliğini de kaybetmesine yol açar. Bu hücre sitoplazmasının hücre dışına akması gibi hücrenin yıkımıyla sonuçlanacak olaylara yol açabilir.

1)Metabolik Antagonizm: 

Antagonizm zıt /ters etki anlamındadır. Örn; folik asit pek çok metabolik olay için gerek duyulan bir maddedir. (örn; protein veya pürin sentezinde gerekli)

Folik asit ; PABA + Piteridin ı Folik asit

 PABA= para amino benzoik asit

Sülfanomid grubu antibiyotikler yapı olarak PABA’ya çok benzer ve PABA’nın yerini alır. Ancak bu durumda folik asit sentezi gerçekleşmez dolayısıyla sülfanomidin olduğu  durumlarda mikroarganizma, folik asiti sentezleyemez ve mikroarganizma’nın faaliyeti durur üreyemez ve ölür. Ancak sülfanomitler her mikroarganizma’yı bu mekanizmayla olumsuz olarak etkilemez çünkü bazı bakteriler folik asiti kendi sentezleyemediği için dişardan alırlar.

Sülfanomitlerin hayvan hücrelerini bu mekanizmayla etkilemesi yüksek canlıların ihtiyaç duydukları folik asitin çoğunu dışarıdan alma nedenlerinden dolayı azdır.

2)Hücre Duvar Yapımının Engellenmesi: 

Bazı antibiyotikler örn;penicilin,cephalosporin’ler mikroarganizma hücre duvarının kurulmasını engelleyerek mikroarganizma üzerine etkili olur. Hayvan hücrelerine bu antibiyotikler bu mekanizmayla etkili değildir

3)Hücre Zarına Etki: 

Polymyxin , polyen grubu antibiyotikler hücre zarının geçirgenliğini bozar. İnsanlara etkisi vardır ancak azdır. Neden? İnsanlardaki hücre zarı,mikroarganizma hücre zarından daha dayanıklıdır.

4)Protein Sentezinin Engellenmesi:

a) Bazı grup antibiyotikler ribozomun 30S alt birimine bağlanır. Bu durumda protein sentezi engellenmiş olur(tetrasiklinler).

b) Bazı antibiyotikler(chloromphenicol) ribozomun 50S alt birimine bağlanırve protein sentezi durmuş olur.

c) Bazı antibiyotikler ribozomun 30S alt birimine bağlanır ve bu durumda mRNA’nın yanlış okunmasına neden olur ve hücre bu durumdan olumsuz etkilenir(streptomisin, gentamisin) .

d) Bazı antibiyotikler ise 50S ribozoma bağlanarak a.a’ın yerini alırlar. Yanlış protein sentezine neden olur (örn eritromisin).

Hayvan/insan hücrelerine bu antibiyotikler bu mekanizma üzerinden etkisizdir.

5)Nükleik asit Sentezine Etki:

 a)DNA sentezini engelleyenler

 1)Actinomisin Dı

 2)Mitomicineı

 3)IDU(idoksiuridine)

 b)RNA sentezini engelleyenler

Rifamisin,rifampisinı

Griseofulrinı

6)Karışık Etki: 

Bazı antibiyotikler yukarıdaki pek çok etkiyi bir anda gösterebilir. Örn; streptomisinler hem protein hem RNA sentezi hem de hücre duvarına etkili olmaktadır.

Bugün, bakteriyel hastalıklarla savaşmakta kullanılan antibiyotikler selektif yani seçicidirler. Buna karşın doğada seçici olmayan birçok antibiyotik de bulunur. Seçici antibiyotikler, işleyişleri (mekanizmaları) dolayısıyla sadece bakteri (mikrop) hücrelerine zarar veren antibiyotiklerdir. Yukarıda verilen antibiyotik tiplerinin hepsi seçicidir. Seçici olmayan antibiyotikler ise mikroba zarar verirken, mesela, insanın vücut hücrelerine de zarar verebilirler. Aynı zamanda antibiyotiklerin yan etkileri de olabilir, bir hastalığı iyileştirirken başka sorunlara yol açabilirler.

Antibiyotiklere Karşı Mikroorganizmaların Direnç Mekanizmaları

Bilinçsiz ve aşırı antibiyotik kullanımı bakterilerin kullanılan antibiyotiğe karşı direnç kazanmasına neden olabilir. Eğer bakteriler bir antibiyotiğe karşı direnç kazanırlarsa, artık o antibiyotiğin o bakteriye karşı etkisi olmaz. Bu nedenle her bakteriye uygun olan antibiyotik kullanılmalıdır. Hastalığa neden olan etkenin bulunması ve bu etkene etkili olacak antibiyotiği bulmak için bir Kültür-Antibiyogram Testi denen laboratuvar testi yapılır. Bu test ile bakteri identifikasyonu yapılır ve o bakteriye duyarlı antibiyotik seçilir. Grip, nezle gibi virüslerin neden olduğu hastalıklara karşı etkili değillerdir. Sadece ikincil enfeksiyonları önlemek amaçlı kullanılabilinir. Ateş düşürücü ya da ağrı kesici etkileri yoktur. Antibiyotikler mutlaka doktor tavsiyesiyle ve reçetesine uygun olarak kullanılmalıdırlar. Bilinçsiz kullanılan antibiyotikler hastalığı iyileştirmemenin yanı sıra, o bakterinin o antibiyotiğe karşı direnç kazanmasına da neden olabilir.

1)Mikroarganizma kendini etkiyecek antibiyotiği parçalayacak bir enzim sentezleyerek direnç gösterir.

Örn; Penisiline karşı penisilinaz (betalaktamaz) enzimi sentezleyebilir(staphylococlar)

2)Mikroarganizma antibiyotiğin hücreye alınımını engelleyebilir. Örn; tetrasiklinlere karşı bu direnç gelişebilir.

3) Antibiyotik mikroarganizma’nın hayati önemi olan bir metabolitinin yerine geçerek etkiliyorsa mikroarganizma, o metabolitinin yapımını artırarak antibiyotikten etkilenmeme yoluna gider.

Örn;

PABA+PiteridinıFolik asit

Sülfenomid+piteridin ıfolikasit X yapımı olmaz

Bu durumda m.o, PABA’nın yapımını artırır ve sülfanomitle bağlanma oranını azaltır.

4)Antibiyotik hücre duvarına etkiliyse mikroarganizma geçici bir süre için hücre duvarsız hale gelir. (L formu oluşturur.)

5)Ribozomal proteinin yapısını değiştirir. (eritromisine karşı) Örn;30S ribozomuna tutunmuyorsa bu 30S ribozomundaki özgül proteinin yapısını değiştirir.

6)Mikroarganizma, metabolik yolda etkilenen enzimin yapısını değiştirerek antibiyotiğin etkisinden korunur.

7)Antibiyotik bir enzimatik yolu engelliyorsa mikroarganizma buradaki enzimin yapımını artırır.

8)Ya da bu metabolik yolu bırakır. Başka bir metabolik yolu kullanır.

Çapraz Direnç

Bir antibiyotiğe herhangi bir şekilde direnç kazanan bir mikroarganizma, o antibiyotiğe benzer başka bir antibiyotiğe de direnç kazanmış olur.

 Antibiyotik Dependans (İlaca muhtaç oluş)

Bazı mikroarganizmaların üreyebilmeleri hatta patojen hale gelmeleri için ortamda bazı antibiyotiklerin olmasına ihtiyaç duyarlar.  Örn; meningococ’ler, streptomisin olduğu durumda etkilerini gösterirler.

Kemoteropotikler Arası İlişkiler

İlaçların bir arada verilmeleri durumda üç tabla ortaya çıkar.

1)Adisyonel Etki: Bir arada verilen 2 ilacın etkisi, bu ilaçların ayrı ayrı verildiklerinde oluşturdukları etkilerinin toplamına eşittir. AB=A+B

2)Sinerjik Etki:İki ilacın bir arada verilmesiyle elde edilen etki, ilaçların ayrı ayrı verildiklerinde oluşturdukları toplam etkiden fazladır. AB>A+B

3)Antegonistik Etki: İki ilacın bir arada verilmesiyle elde edilen etki, ilaçların ayrı ayrı verildiklerinde oluşturdukları toplam etkiden azdır. AB<A+B

Antibiyotiklerle ilişkili bazı kavramlar

Her kemoterapotik maddenin tedavi dozları ile etkilediği mikroarganizma türüne o kemoterapotik’in etki spektrumu denir.

Eğer bir kemoterapotik madde birden fazla mikroarganizma türünü etkiliyorsa bu durumda buna geniş spektrumlu kemoterapotik/antibiyotik adı verilir. 

Uzamanlar antibiyotik kullanmadan tedavi edilecek hastalıklara karşı antibiyotik kullanımı ölüm riskini artırdığına dikkat çektiyor. Avrupa genelinde her yıl yaklaşık 23 - 25 bin kişinin yanlış antibiyotik tüketmekten hayatını kaybettiği belirtiliyor. Uzmanlar, antibiyotiklerin doktorların tavsiye ettiği şekilde kullanılması gerektiği yönünde uyarılarda bulunuyor.

Kaynak: 

https://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/26126/mod_resource/content/0/11%20Antibiyotikler.pdf

http://www.akilciilac.gov.tr/?page_id=959

https://tr.wikipedia.org/wiki/Antibiyotik

Cornaglia G, Rossolini GM. Forthcoming therapeutic perspectives for infections due to multidrug-resistant Gram-positive pathogens. Clin Microbiol Infect 2009; 15:21823. http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-0691.2009.02740.x

---