Apoptozis ve Polimorfizm
Programlı hücre ölümü olan “apoptozis”,hem hücresel homeostazisin devamlılığı hem de hücre çoğalması ve farklılaşmasında çok önemli olan hücre eliminasyonu için gerekli fizyolojik bir işlemdir. Apoptozis, nekrozis, otofaji, anoikis ve mitotik katastrof gibi programlı veya indüklenen hücre ölümleri tanımlanmış olmasına rağmen, içlerinde sistematik olarak en çok ve en iyi çalışılanı, apoptozisin moleküler işlergesi olmuştur.
Apoptozis, genetik işlergelerle düzenlenmekte ve malign hücrelerde bu işlergelerin denetimi bozulabilmektedir. Bu da kontrolsüz hücre büyümesine ve tümör gelişimine neden olmaktadır. Apoptotik işlergelerde rolü olan pro-apoptotik ve antiapoptotik
genlerin klonlanmış olmasına ve apoptotik yolaktaki olası fonksiyonlarının araştırılmasına rağmen80 bu genlerin önemi
ve kanser gelişimindeki ürünleri halen tam olarak ortaya konamamıştır.
81. Apoptozis; iyonlar (Ca+2), moleküller (seramid), genler (c-myc), proteinler (p53) hatta organeller (mitokondri) gibi çok sayıda aracıyla düzenlenir
82. Normal hücre ve tümör hücresi arasındaki gen ve protein ifade edilmesindeki artış veya azalışların (ifade farklılıklarının), tümörün başlangıç aşamasında mı yoksa ilerleyen evrelerinde mi gerekliliği halen bilinmemektedir
81. Apoptozisin azalması tümörigenezis ile ilişkilendirildiği için, apoptozisin negatif düzenleyici genlerinin onkogenik potansiyeli olabileceği, pozitif düzenleyici genlerinin de tümör baskılayıcı genler gibi davranabileceği öngörülmektedir. Birçok tümörde anti apoptotik proteinler, yüksek düzeyde pro-apoptotik moleküllerle beraber bulunur (aktif kaspaz-3 ve kaspaz-7 gibi)
81. İlk bakışta çelişkili görünen bu durum 30’dan fazla proteini içeren ve bir kısmı apoptozisi indükleyen bir kısmı da baskılayan Bcl-2 ailesi ile açıklanabilir. Bu ailenin üyeleri kendi aralarında homo veya hetero-dimerler oluştururlar. Hücrenin sağkalım durumu bu ailenin pro-apoptotik ve anti-apoptotik üyelerinin göreceli oranına bağlıdır. Bu heterodimerlerden biri olan Bcl- 2/Bax’ın birbirine oranının bazı hematolojik malignensilerde prognostik değer taşıdığı rapor edilmiştir
83,84. Bu oranın azalması apoptozisin aktivasyonu, artması ise apoptozisin inhibisyonu ile sonuçlanmaktadır. p53 geninin Pro72 polimorfizmi, apoptozisilişkili SNP’dir. Ancak, karsinogenezisde apoptozis ile ilgili olabileceği düşünülen genler/proteinler de vardır (Şekil 2).
Tümör nekroz faktörü- α (TNF-α), en çok çalışılan ve bazı önemli kanser tipleri ile ilişkili olduğu belirlenen sitokinlerden biridir85. FAS, TNFRSF6/CD95/APO-1 olarak bilinen apoptotik sinyal yolağında yer alan hücre yüzey reseptörü, promotör bölgesinde yer alan SNP’lerin kanser duyarlılığında rolü olabileceği belirtilmiştir
86,87. FAS -1377 G/A, -670A/G ve FAS ligand (FASL) -844T/C
polimorfizmleri bu genlerdeki transkripsiyonel aktiviteyi değiştirebilmektedir. Ölüm yolağındaki FAS ve FASL genlerindeki polimorfizmlerin özefagus skuamöz kanseri geliştirme riskini arttırdığı gösterilmiştir
87. p73 geni, p53 geninin hücre döngüsü kontrolü, apoptozis ve hücre büyümesi gibi sahip olduğu fonksiyonları düzenleyebilir. Ekzonların bilinen kodlayıcı bölgelerinin dışında, 5′ ucunda ribozoma bağlanma işlevinden sorumlu ve 3′ ucunda da poliA kuyruğunun eklenmesinde rolü olan kodlayıcı olmayan (untranslated bölgeleri (UTR)) bulunabilmektedir
88, 89. p73 genindeki bağlantı gösteren ve kodlayıcı olmayan 2.
ekzonda bulunan G4C14-A4T14 polimorfizmleri baş-boyun skuamöz kanserlerinde genetik belirteç olabileceği belirtilmiştir
90.Tümör nekrozis faktör, apoptozis ile ilişkili- ölüm reseptörü 4 (DR4) ve 5’e bağlanarak dışarıdan apoptotik yolağı uyaran ligandı uyarır. APO2L/TRAIL, dışarıdan apoptotik yolağı uyaran, TNF reseptör gen süper ailesinin alt grubu olan bir ailedir. APO2L/TRAIL, ikisi proapoptotik reseptörler [(DR4 veya APO2L/TRAIL R1), TRAIL-reseptör 2 (APO2L/TRAIL-R2, DR5, KILLER/DR5)], diğer ikisi de (TRID ve DcR2) tuzak reseptörler- hücre ölümünü indükleyemeyen- olmak üzere dört farklı hücre yüzey reseptörlerine eşit eğilimli olarak bağlanır. APO2L/TRAIL ile indüklenen hücre ölümü, reseptör ifadelenmesi ve bağlanması ile sınırlıdır
91 Bir çalışmada, DR4 ekzon 4 G/G genotipinin mesane kanseri riskini azalabileceği öne sürülmektedir
91. Hematolojik ve sindirim yolundaki kanserlerde kaspaz- 8, kaspaz-10 ve DR4 genlerinde mutasyonlar rapor edilmesine rağmen, kanser ile ilişkilendirilen bu apoptotik genlerdeki SNP’ler ile ilgili çalışma daha azdır92-96. Bu çalışmalardan birinde kaspaz-8 polimorfizminin meme kanseri yatkınlığına karşı koruyucu etkisi olduğu rapor edilmiştir96. DNA onarım ve polimorfizmi kısmında bahsettiğimiz, XPD’deki polimorfik değişim ilk başlarda DNA onarım çalışmalarına dahil edilip araştırılmıştır. Ancak, kodon 3122deki
Asp/Asn (GAT/AAT) polimorfizmi, AAT homozigotları ultraviyole ile uyarılan apoptozisdeki artış ile karakterize edildiğinden, bu DNA onarım enzimindeki polimorfizm, apoptotik yolakla da ilişkilendirilmiştir
97. Hücre ölüm genlerinin kodlanan bölgelerinde belirlenmiş SNP’lerin sayısının, kodlanmayan bölge ve henüz onaylanmamış gen polimorfizmleri ile artış göstereceği öngörülmektedir
70. Çünkü, hastalıklardaki fonksiyonel anlamlılıkla ilişkilendirilmiş SNP’lerle ilgili bilgimiz, gelecekteki çok sayıda olgu-kontrol gruplarını içeren çalışmalarda uygun polimorfik aday genlerin seçiminde yol gösterici olabilecektir.
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir