Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Hücre Ölüm Tipleri Nelerdir ?

---

Apoptoz
Vücudumuzdaki her hücre belli bir süre yaşar ve zamanı gelince ölür. Hücre ölümüyle hücre çoğalması arasında kontrollü bir denge vardır. Hücre ölüm tiplerinden biri olan apoptoz yunanca ağaçtan düşen yaprak veya çiçekten ayrılan petal anlamına gelir. Apo: ayrı, Ptosis: düşme demektir. Apoptoz terimi ilk kez 1972’de Avusturalyalı bir patolog olan J.F.K. Kerr tarafından tanımlanmıştır 3 . Apoptoz genel olarak hücrelerin kendi kendilerini yok ettikleri, genlerle düzenlenen, programlı, RNA, protein sentezi ve enerjiye gereksinim duyan, organizmada homeostazı koruyan bir olaydır. Apoptoz ile ilgili çalışmalarda genelde Caenorhabditis elegans nematodu kullanılmıştır. Çok basit yapıda, bir çok hücreli olan bu nematod ile çalışan, Sydney Brenner, Robert Horvitz ve John E. Sulston adlı bilim adamları “programlanmış hücre ölümü ve organ gelişiminin genetik olarak düzenlenmesi” konusuyla 2002 yılında Nobel ödülü kazanmışlardır. Bu nematodlarda 3 gen; ced-3, ced-4 ve ced-9 apoptozu kontrol etmektedir. Mutasyon ile inaktif olmuş ced-3 ve ced-4 genlerini taşıyan nematodlarda apoptozun meydana gelmediği ve normalde ölmesi gereken hücreler yaşamaya devam ettiği görülmüştür. Bu nedenle ced-3 ve ced-4’ün ölüm genleri olup apoptozu indükledikleri, ced-9’un ise ölüme karşı koruyan gen olup apoptozu inhibe ettiği belirlenmiştir. Bugün bu genlerin insan genomundaki karşılıkları ced-3 için kaspazlar, ced-4 için Apaf-1 ve ced-9 için Bcl-2 olduğu tanımlanmıştır 4,5. Apoptoz mitoz gibi normal gelişim için gerekli olduğu gibi organizmanın bütünlüğüne karşı tehdit oluşturan hücreleri yıkmak için de gereklidir

Nekroz
Rastgele gelişen, genler tarafından kontrol edilemeyen düzensiz bir süreçtir. En yaygın nedeni hipoksidir. Arsenik, siyanid, insektisitler gibi toksik maddeler ve ağır metaller nekroza neden olur. Nekroz sırasında mitokondriyal ROS üretimi artar, nonapoptotik proteazlar aktive olur, ATP üretimi azalır ve Ca++ kanalları açılır 24,25.

Nekroz tipleri;
• Koagülasyon nekrozu; en sık karşılaşılan nekroz türü olup her tür iskemik olayda gözlenir. Sitoplazma proteinleri koagulasyona uğrar, çekirdek kaybolur. Beyin hariç diğer tüm dokularda hipoksik ölümün karakteristiğidir.
• Likefaksiyon nekrozu (kollikuasyon nekrozu, erime nekrozu); dokunun enzimatik sindirimi ile gerçekleşir, en sık beyin dokusunda ve apselerde izlenir.
• Kazeöz nekroz; tüberküloz hastalığında ortaya çıkar, granulomların merkezinde eozinofilik heterojen hücre kitleleri birikir. • Yağ nekrozu; hasarlı pankreas hücreleri ve makrofajlarda lipaz enzimi ile açığa çıkan yağ asitlerinin kalsiyumla birleşmesiyle oluşan beyaz tebeşirimsi bölgelerle karakterizedir.
• Kangrenöz nekroz; büyük ve derin yaralanmalarda dokuya implante olan bakterilerin etkisi ile oluşur.
• Fibrinoid nekroz; bağ dokusunda ve damarlarda gözlenir. Damar duvarında fibrin benzeri protein materyal birikimi izlenir.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda klasik apoptoz ve nekroz formasyonuna uymayan morfoloji ve biyokimyasal özelliklere sahip hücre ölüm tipleri de fark edilmiştir. Bunlar;

Otofajik hücre ölümü, bir vakuol içine alınan hücre içi makro moleküllerin ve organellerin primer lizozomlarla kaynaşıp parçalanması ile gerçekleşen bir mekanizmadır. Bu yolla anabolik ve katabolik hücre fonksiyonları dengelenir, istenmeyen gereksiz organeller ortadan kaldırılır. Sindirilen organel komponentleri geri dönüştürülerek, hücre büyümesi ve gelişmesi için kullanılır. Sitoplazmanın bir kısmı ya da bir organel ilk önce ER’un ekstrasellüler membranı ile sarılır. Primer lizozomlar bu yapıyla birleşir ve sekonder lizozom yani otofajik vakuol (otozom=otofagozom) meydana gelir ve hidrolitik enzimlerle parçalanır 28. Apoptozdan farklı olarak çekirdek yoğunlaşması çok daha sonra gerçekleşir. DNA kırıkları ve apoptotik cisimcik oluşumu gözlenmez28.

• Mitotik katastrofta, mitozda başarısızlık (G1, S ve G2 kontrol noktalarında DNA hasarı) sonucu mikronuklei-multinuklei oluşumu gerçekleşir ancak nuklear fragmantasyon kaspazlara bağımlı olmaksızın gözlenir ve hücre metafaz sırasında ölür 29,30,31,34.

 • Anoikis, yetersiz ya da düzensiz integrin aracılı hücre-matriks etkileşimleri ile indüklenen apoptoz olarak tanımlanır 30,31,32. • Eksitotoksis, merkezi sinir sisteminin ana eksitatör nöromediatörü olan glutamatın anormal artışını takiben sitozolik Ca+2‘un aşırı artışına bağlı gelişen hücre ölümüdür 30,31.

• Wallerian dejenerasyonu, sinir sisteminde sinir ana gövdesi etkilenmeksizin, sinir liflerinde kesilme ve ezilmeye bağlı olarak gerçekleşir. Etkilenen nöron yaşamına devam ettiği için hücre ölüm tipleri arasında sayılmayabilir 30,31.

• Paraptozis, morfolojik olarak programlı hücre ölümüdür ancak biyokimyasal olarak apoptozdan farklıdır. Hücre ölüm mekanizması henüz tam anlamıyla aydınlatılmamış olmakla beraber, insülin benzeri büyüme faktörü reseptörü I ekspresyonu ile indüklenir. Sitoplazmik vakuolizasyon ve mitokondriyal şişme dışında apoptoza benzemez, kaspaz inhibitörleri ve Bcl-2 antiapoptotik ailesinden etkilenmez31,33,34.

• Pyroptozis, antimikrobiyal cevap olan inflamasyon sırasında gözlenen programlı hücre ölümüdür. Apoptozdan farklı olarak kaspaz kaskadında rol almayan kaspaz-1, inflamasyon bölgesine IL-1 ve IL-2 gibi inflamatuar sitokinlerin salınımını aktive eder31,33,34.

 • Pyronekrozis, kaspaz-1’e verdiği cevap yönünden pyroptozisten farklıdır.

• Entozis, ilk kez Huntington hastalarının lenfoblastlarında hücresel kanibalizm olarak tanımlanmıştır. Hücre, komşu hücre tarafından yutulmakta ve fagozom içerisinde ölmektedir33.

• Nekroptozis, kaspazlardan bağımsız olarak tümör nekroz faktör reseptörü (TNFR) ve Fas ligand aktivasyonu ile başlar. Programlı gerçekleşir ama morfolojik olarak nekroza benzer31,34.

Kaynaklar
1. Bellamy COC, Malcomson RDG, Harrison DJ and Wyllie AH. Cell death in health and disease: the biology and regulation of apoptosis. Seminar in Cancer Biol. 6: 3-16, 1995.
2. Ellis, RE, Yuan, J and Horvitz, HR. Mechanisms and functions of cell death. Annu. Rev. Cell Biol. 7: 663-698, 1991.
3. Kerr JF, Wylie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-257.
4. Hengartner MO, Ellis RE. and Horvitz HR. Caenorhabditis elegans gene ced-9 protects cells from programmed cell death. Nature 356: 494-499, 1992.
5. Andrew GR, Catherine B, Christopher SP. Education and debate, What is apoptosis, and why is it important, BMJ 2001;322:1536-1538.
6. Vaux DL, Korsmeyer SJ. Cell death in development. Cell. 96:245-254; 1999.
7. Franz TA, Kidson SH. Mapping of interdigital apoptosis in the chick and duck hindlimb. Embryology. 93(2):85-94. 1997.
8. Marti A, Ritter PM, Jager R. Mouse mammary gland involution is associated with cytochrome-c release and caspase activation. Mech Dev. 104(1-2):89-98.2001.
9. Ford WCL. Biological mechanisms of male infertility. The Lancet. 357:21.1223-1224, 2001.
10. Blanch A, Liu H, Goodyer C. Caspase-6 role in apoptosis of human neurons, amyloidogenesis and Alzheimer’s disease. J Biol Chem. 274(33):23426-23436, 1999.
11. Hughes Fm, Gorospe WC. Biochemical identification of apoptosis in granulosa cells: evidence for a potential mechanism underlying follicular atresia. Endocrinology. 129(5):2415- 2422, 1991.
12. Kannan K, Jain Sk. Oxidative stress and apoptosis. Pathophysiology. 7(27):153-163, 2000.
13. Adams JM, Cory S. Life or death decions by the Bcl-2 family. Trends. Biochem Sci 2001;26:61-6.
14. Adrain C, Martin SJ. The mitochondrial apoptosome: a killer unleashed by the cytochrome seas. Trends Biochem Sci 2001; 26:390-7.
15. Spierings DC, de Vries EG, Vellenga E. et al: Tissue distribution of the death ligand TRAİL and its receptors. J Histochem Cytochem 52(6): 821-831; 2004.
16. Vousden KH, Lu X. Live or let die: the cells response to p53. Nat Rev Cancer 2002;2:594- 604.
17. Curtin JF, Cotter TG. Live and let die: regulatory mechanism in Fas mediated apoptosis. Cell Signal 2003;15:983-92.
18. Danial NN, Korsmeyer SJ, Cell death: critical control points. Cell2004;116:205-219.
19. Kroemer G, Galluzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev. 2007;87:99-163.
20. Smaili S. Hsu Y et al. Mitochondria in Ca+2 signaling and apoptosis. J. Bioener and Biomem. 2000; 32(1):35-46.
21. Strasser A, O’Connor L, Dixit VM. Apoptosis signaling. Annu Rev Biochem 2000;69:217-45.
22. Palmer AM. Greengrass PM. Cavalla D. The role of mitochondria in apoptosis. Drug News & Perspectives, 2000; Vol. 13, No.6, 378-384.
23. Galluzi L, Aaronson SA, Abrams J. et al: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes. Cell Death Differ 16: 1093-1107; 2006.
24. Golstein P, Kroemer G. Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci 2007;32:37-43.
25. Nicotera P, Bernassola F, Melino G. Regulation of the apoptosis-necrosis switch. Oncogene 2004;23:2757-2765.
26. Baines CP. Role of the mitochondrion in programmed necrosis. Front Physiol. 2010 Nov 29;1:156.
27. Zong WX, Thompson CB. Necrotic death as a cell fate. Genes Dev. 2006 Jan 1;20(1):1-15.
28. Gozuacik D, Kimchi A. Autophagy and cell death. Curr Top Dev Biol 2007;78:217-25.
29. Castedo M, Perfettini JL, Roumier T, Andreau K, Medema R, Kroemer G. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene 2004 23, 2825–2837.
30. Chernikov VP , Belousova TA , Kakturskiĭ LV . Morphological and biochemical criteria for cell death. Arkh Patol. 2010 May-Jun;72(3):48-54.
31. Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P. Classification of cell death. Cell Death Differ. 2009 January ;16(1): 3–11.
32. Frisch SM, Ruoslahti E. Integrins and anoikis. Curr Opin Cell Biol. 1997 Oct;9(5):701-6.
33. Sperandio S, de Belle I, Bredesen DE. An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death. Proc Natlc Acad Sci USA 2000;97:14376-14381.
34. Ross MH, Pawlina W. Histology a text and atlas. 6th edition. London: Wolters Kluwer, Lippincott Williams&Wilkins; 2011.p.93-97.

Apoptoz ve Nekrozun Moleküler Mekanizması
Arş. Gör. Gülfidan COŞKUN* Yrd.Doç.Dr. Hülya ÖZGÜR*  ARŞİV 2011; 20: 145 145

*Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, ADANA

---