HÜCRE YAŞLANMASI (Cellular Aging)
Yaşlanma genel anlamda bir eskime bir bozulma olayıdır. Bu çok kısa tanımdan başka tanımlar da yapılabilir: Bunların tümü de yaşlanmayı zamanın fonksiyonuna yani kinetiğe bağlarlar: Yapılan tanımlar bir organizma kadar bir hücre için de geçerlidirler. Hatta yıldızlar, galaksiler gibi cansız maddelerle, kültür gibi nicel olarak ölçülemeyen kavramlar için de yaşlanmadan söz edilmekte-dir.(1)
Yaşlanmayla ilgili çalışmalar önceleri çok hücreli organizmalarla yapılmıştır. Hücre yaşlan-ması çalışmaları ise hücre kültürü tekniklerinin gelişmelerinden sonra başlayabilmiştir. Çok hücreli organizmalar hücrelerden yapıldığına göre,vücudun yaşlanmasından sorumlu olan birimlerin hücre-ler olup olmadıkları sorgulanabilirdi. Gerçekten de organizmalar hücreleri yaşlandıkları için mi yaşlanıp ölmektedirler? Bu sorunun karşılığı bazı durumlar için evet, ancak çoğu durumlar da olumsuzdur. Yaşlanma ile organizma hayatının son bulması (ölüm) olaylarını da ayrı ayrı değerlendirmelidir. Çünkü birbirinden çok farklı kavramlardır:
Kanser hücreleri gibi tamamen gençleşmiş görünen, ancak anarşik şekilde çoğalan hücreler de organizmanın ölümüne neden olmaktadır. Çoğu organizmalar, hücreleri ölümü gerektirecek kadar yaşlanmadıkları halde, değişik nedenlerle ölmektedirler. Çoğu da organ yetmezliğine bağlı-dır. Organizmanın ölmesi için bir hücre grubunun yaşlanıp ölmesi gerekmemektedir. Kendileri tamamen yaşlanmadıkları halde organizma için gereken görevini yapmaz durumuna geçen,ya da asıl görevlerinden başka görevler yapmaya başlayan hücre grupları da organizmanın ölümünden sorumlu olmaktadırlar. Organizma öldüğünde hücre ve dokularının önemli bir bölümü, çoğu kez de tamamı, daha yaşayacak durumda bulunmaktadır. Yabanıl atlarda ve kangurularda dişler eskidikleri için beslenememekten (açlıktan), kemirgenler çoğunlukla kanserden, modern insan ise çoğunlukla kanser ve kalp yetmezliğinden ölmektedirler. O halde hücre yaşlanmasını, organizmanın yaş-lanmasından ayrı olarak incelemelidir.
Akla gelen başka bir soru da bir hücreli organizmalardaki yaşlanma durumudur. Bir hücreli-lerde yaşlanma var mıdır? Burada da prokaryotlarla ökaryotları ayırt etmek gerekecektir. Yaşlan-mış hücreyi, zamanla bazı görevlerini yapamaz ve bölünemez duruma gelmiş bir hücre olarak kabul ettiğimizde, bakterilerde yaşlanma olayı görülmemektedir. Kendilerine uygun bir ortam buldukları sürece, var olma ve çoğalma yetenekleri sınırsızdır. Amib ve Paramecium gibi bir hücreli ökaryotlar da ölümsüz gibi görünseler bile, gamet oluşturup eşeysel çoğalabilmeleri , aç bırakmalardan sonra çoğalma (bölünme) yeteneklerinin sınrlı kalması , bunlarda da yaşlanma olayının varlığını işaret et-mektedir. İnsan fibroblastlarının ise, yaklaşık 60 katlama döneminden sonra öldükleri görülmüştür. Her hücre grubunun kendine özgü bir maksimun katlanma sayısı vardır. Hücre gruplarına göre değişen bu maksimun katlanma sayısına, bu konudaki gözlemlerini ilk olarak ileri süren araştırmacının adına atfen “Hayflick Limit” denilmiştir. Bu limit sayısı , genç bireylerden alınan fibroblastlarda daha yüksek (≥60) , yaşlı bireylerden alınanlarda ise daha düşük(30-40) bulunmuştur. Aynı durum progeria ve Werner sendromu gibi erken yaşlanma sendromları için de geçerlidir. Örneğin Werner sendromlu birinin fibroblastlarının maksimum katlanma sayısı, 100 yaşındaki bireyinkinden daha küçüktür.Ayrıca maksimun katlanma sayısı önceden bilinen hücreler, belli bir katlanma sayısından sonra sıvı azota konulup,katlanmaları belli bir süre durdurulacak olursa ,yeniden çoğalmaya başlatıldıklarında, hiç ara vermeden hangi bölünme sayısında duracaklarsa, yine aynı katlanma sayısında durmaktadırlar(2).Diğer taraftan ,aynı grup hücrelerin (örneğin fibroblastların) in vitro maksimun katlanma sayıları, alındıkları canlı türünün ortalama ömür uzunluğuna da bağlıdır.
Daha uzun ömürlü türlerden alınan fibroblastların maksimun katlanma sayıları da daha fazladır.
Bölünmesini durdurmuş insan fibroblastlarının çoğu (% 85 i) G1 azı da G 2 döneminde bulunmaktadırlar.
Yaşlı hücrelerin mikroskobik görünümleri nasıldır? Çekirdekler yuvarlak görünümlerini yitirip loblar oluşturmuşlardır. Sitoplazmadaki lizozomal aktivite ve otofajı artmıştır. Bunun sonu-cu olarak vaküoler yapı da artış göstermiştir. Endoplazmik retikulum daha az ribozomlu duruma geçmiş, aralıkları da daralmıştır. İnsan fibroblastlarında hücre hacmi ve çekirdek çapı artmıştır(3).
Yaşlı hücrelerde sentez, özellikle de enzim sentezleri değişmekte midir?Değişiyorsa bu de-ğişiklik hangi yönde olmaktadır? Yaşlı hücrelerdeki bazı enzimlerin sentez hızı azalıp, bazıları-nınki de artabilmektedir. Ancak her yaşlanmakta olan hücre grupları için değişmez veriler bulun-muş değildir. DNA onarım yeteneğinin azaldığını gösterir veriler, kesin ve yeterli görülmemektedir. Hangi tür maddeler hücrelerin maksimun katlanma sayısını (ömrünü) artırmaktadırlar?
Testi yapılmış birkaç maddeden E vitamini (antioksidant),hidrokortizon, maksimun katlanma sayısını %100 ‘e varan ölçülerde artırmışlardır.(50 yerine100 katlanma sayısı).
Hiç yaşlanmaz görünen , ölümsüz (katlanma sayısı sonsuz büyük) ökaryot hücre grupları da vardır. Ancak bunlar, kontak inhibisyonunu ve hücre içi sentez konrollerini yitirmiş kanser hücre-leridir. Bilinen şu ki,”normal ökaryotik hücreler” hem in vivo,hem de in vitro olarak ,yaşlanmak-tadırlar. O halde bir türün ölümsüzlüğünün sırrı nedir?Bir türün bireyleri yaşlanıp ölseler bile tür kuşaktan kuşağa geçerek varlığını sürdürebilmektedir.
Mayoz bölünme (gamet oluşumu) ve döllenme birbirlerini takip etmeden hücre gençleşmesi ve türlerin devamlılığı mümkün görülmemektedir. Bu da bize mayoz /zigot evrelerinde bir DNA onarımının (gençleşmesinin) olabileceğini düşündürür. Yaşlıdan genç, bu mekanizmadan sonra doğabilmektedir.
Yaşlanma olgusunu açıklamak amacıyla çeşitli teoriler oluşturulmuştur. Ancak bunlardan hic biri tek başına yaşlanmayı açıklamaya yeterli görülmemiştir. Bu teorilerden birkaçı şunlardır:
1-Somatik mütasyon teorisi (Curtis,Danielli, 1956): Somatik hücre DNA’larında zamanla çeşitli mütasyonlar birikerek bu hücrelerin normal metabolizmalarının sürmesini engellerler. So-nuçta hüçreler yaşlanarak ölürler.
2- Yanlışlık felaketi (Error catostrophe) teorisi (Orgel,1963,1974):Protein sentezindeki
kendiliğinden oluşabilen hatalar (polpeptid içine belli bir aminoasidin yerine hatalı olarak başka bir aa’in girmesi)RNA ve DNA sentezleyen enzim ve proteinlerin hatalı çalışmalarına neden ola-bilirler .Bunun sonucu olarak da hatalı RNA ve DNA ‘lar sentezleneceğinden , sonu gelmez bir hatalar zinciri başlayacak ve hücre metabolizması bir felakete doğru sürüklenecektir. Bu nedenle hücreler yaşlanıp öleceklerdir.
3-Virus işgali teorisi (Hotchin, 1972 ):Genomda viral kaynaklı yabancı DNA ‘ların yığıl-ması sonucunda istenmeyen bazı genler çalışarak ürün vermeye başlayacaklar, yine bu yabancı DNA ‘lar yüzünden gerekli bazı genler de ifade edilemez olacaklardır. Bu da hücre metabolizma-sını anarşiye götürecek ve yaşlanmasına neden olacaktır.
4 –Hücresel bilgi kaybı (Comfor , 1968): Hücre DNA’sında zamanla ve rastgele gen kaybı ve sonradan devreye giren zararlı genler vardır. Hücre yaşlanması ve ölümüne neden olanlar bun-lardır.
5-Otoimmün teori (Bürnet ,1972):Organizmadaki savunma hücrelerinin yabancı hücre ve moleküllerle uğraşacağı yerde, kendi öz hücre ve molekülleri ile uğraşması sonucu yaşlanma olayı başlar ve tüm organizma yıkıma gider.
6-İntoksikasyon (zehirlenme) hipotezi ( Sheldrake,1974):Hücreler ,kendi metabolizma ar-tıkları ve çevreden gelebilen başka toksik maddelerin içlerinde birikmesi sonucu yaşlanıp ölürler.
7- Genomda önceden proğramlanma teorisi (Hayflick, 1961-65):Hücrenin zaman içindeki yaşlanma ve ölümü , kendi genomu tarafından önceden proglanmıştır. Yaşlanma ve ölüm bu program çerçevesinde meydana gelir. Her tür canlının kendine göre az çok belirlenmiş bir ortalama ömrünün bulunması, bu teoriyi destekler. Hayflick ve Wright (1975) ‘ın hücre melezleme çalışmaları da bu düşünceyi desteklemiştir. Çekirdeği yok edilmiş yaşlı bir hücre ile, çekirdeği bulunan genç bir hücre hibritlendiğinde (kaynaştırıldığında),bu melez hücrenin yaşlanma ve ölüm seyri, çekirdeğin kontrolü altında olmakta, yaşlı stoplazmanın önemli bir etkisi görülmemektedir. Ayrıca somatik hücre kromozomlarındaki telomer (uç bölge) kısalması (insanda10-15 kilobaz olan telomerik bölgeler, her bölünmede 50-200 baz çifti kadar DNAlarını yitirirler[8-9]), bu bölgelerin belli bir kısalmadan sonra hücre bölünmesinin ya durması, ya da hücrenin kanserleşmesi, somatik hücrelerde bu bölgelerin sabit tutulmasını sağlayan telomeraz denilen enzimin bulunmayışı ( telomeraz, bazı kök hücrelerinde ve kanserlerin % 85 inde bulunmaktadır), genomda önceden programlanmış yaşlanma hipotezini desteklemektedir.
Bu hipotezler içinde en rahat denenebileni (deneye uygun olanı), Orgel’in “ hata felaketi “ ya da “yanlışlık fekaketi” hipotezidir. Bu hipotez protein sentezi ile ilgili olduğundan , canlılara her hangi bir aminoasidin yerine onun analoğunu (benzerini) verecek olursak , bu aa polipeptid zinciri içinde gerçeğinin yerini alacak, ancak onun görevini yapamayacaktır. Böylece kazalar zinciri baş-latılmış olacaktır. Bu tür deneyler çeşitli canlı türleri ile yapıldıklarında bir birinden farklı sonuçlar alınmıştır. Bazı canlılarda ömür uzunluğu değişmemiş, bazı canlılarda ya da hücre gruplarında de-ğişmiştir. Drosophila ile yapılan deneylerde uzunluğunun değişmeyip, sadece protein turnover hı-zını artırdığı gözlenmiştir (7) . Bir mantar olan Neurospora ve fibroblastlarla yapılan deneyler ise Orgel hipotenizi destekleyici yöndedir.
1986’da Fleming ve arkadaşlarının Drosophila proteinleri ile yaptıkları deneyler , yaşlı si-neklerle genç sinekler arasındaki protein farklarının nitel (kalitatif) olmayıp ,nicel (kantitatif ) ol-duğunu göstermiştir (4). Bu da yaşlı hücrelerdeki bazı gen aktivitelerinin tamamen yok olmayıp azalıp çoğalabildiklerini işaret eder. Eğer ki bu azalıp çoğalmalar, anahtar görevi yapan bazı pro-teinlerde olursa, hücre metabolizması tamamen değişebilecek, bu hücreye ve çevre dokulara zarar- lı olabilecektir.
Sonuç olarak, kanserleşmemiş her somatik hücre grubunun maksimum bir katlanma sayısı (ömür uzunluğu ) vardır. Canlıların, kendilerini oluşturan hücrelerin maksimum katlanma sayı-larına ulaşmadan önce öldükleri de bir gerçektir. Ancak, bu sınıra kadar gelmiş de olsalar, ömürle- ri bu limitle sınırlıdır. Bu sınırı yukarı doğru çekebilmek için besin olarak kullanılması mümkün görülen vitamin E,A,C ve diğer anti oksidant maddelerle çalışmalar yapılmış, Drosophila ile % 65 varan artış elde edilmiştir (5).
KAYNAKLAR
1.Rosen R:Cells and Senecence, Internat Rev Cytol 54,161-91,1978.
2.hayflick L: The Cell Biology of Aging, in ”Clinics in Geriatric Medicine”, Vol 1, No 1, 15- 27,1989.
3.Chu Chang Chua, Deborah E, Geiman and Roger L Ladda: Mechanisms of Aging and Development 34, 35-55 ,1986.
4.Fleming JE Quattrocki E, Latter G,Miquel J,Marcuson R, Zuckerkandl E, Bensch KG: Age-Dependent Changes in Proteins of Drosophila melanogaster, Science 231,1157-59 ,1986.
5.Nalçacı OB: Antioksidan Maddelerin D.melanogaster Ömür Uzunluğu Üzerine Etkileri İnönü Üniv.Fen Bilimleri Dergisi 1(1): 20-37,1987
6.Dell’orco RT.Whittle WL and Maciera-Coelho A:Changes in the Higher Order Organization of DNA Durin Aging of(HDF).Mech Aging and Development 35,199-208 ,1986
7.Bozcuk AN:Aging in Drosophila and Orgels hypothesis Gerontology 23(6),414-419,1977
8.Harley C.B. and Sherwood S.W. Telomerase, checkpoints and cancer, Cancer Surveys 29, 263-284, 1997
9.Bestilny L.V., Brown C.B., Miura Y. ve digerleri, Selective inhibition of telomerase activity during terminal differentiation of immortal cell lines, Cancer Res. 56, 3796-3802, 1996.
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir