Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Mitokondri ve Leber’in Kalıtımsal Optik Nöropatisi (Lhon)

Çoğunlukla erkek bireylerde görülen ve görme kaybı ile sonuçlanan, retinal ganglion hücreleri (RGH) ve optik sinirlerin dejenerasyonu sonucu akut veya subakaut görme kaybıyla karakterize olan mitokondriyal DNA nokta mutasyonu olan bir hastalıktır.

Mitokondri

Mitokondri, bilindiği üzere canlılar için en önemli organellerden biridir. Ökaryotik hücrelerde metabolik enerjinin üretilmesinde rol oynamaktadır. Lipitlerin ve karbonhidratların yıkımı sonucu oluşan ve oksidatif fosforilasyon mekanizması ile ATP’ye dönüştürülmesi sonucu hücresel enerji döngüsünde ana karakter olarak karşımıza mitokondri çıkmaktadır. Mitokondri proteinleri, genel anlamda hücre içerisinde serbest halde bulunan sitozolik ribozomlarda üretimi sağlanırken bu protenleri özel olarak hedef alan hücre içi sinyaller aracılığı ile organel içerine dahil edilmektedir. [1-2].

Mitokondriyi diğer organellerden daha dikkat çekici yapan özelliği ise tRNA’lar, rRNA’lar ve bazı spresifik proteinleri kodlayan kendine özel bir DNA’ya sahip olmasıdır. Mitokondri organeli bir intermembran boşluk ile birbirinden ayrılarak iç ve dış olmak üzere çift zar sistemine sahiptir. İç zara organelin içine yada matrikse doğru uzanan kıvrımlar krista adını alan kıvrımlı yapıyı oluşturmaktadır. [2].

Kendilerinden daha büyük ölçekteki hücreler içerisinde canlılık özelliğini koruyarak (Endosimbiyoz) simbiyotik bir ilişki içerisinde olduğu ve bakterilerden evrimleştikleri düşünülmekte olan mitokondri organeli yaşamakta olan tüm organizmalar ile karşılaştırıldıklarında mitokondri genomu, serbest halde yaşayan α-proteobakterilerin yaklaşık olarak 7000 protein kodlayan genomları benzerlik göstermektedir. Mitokondri genomu bakterilerdeki gibi dairesel  DNA moleküllerine sahip olup, organel başına da çok sayıda kopya bulundurmaktadır. İnsan ve diğer hayvan mitokondrileri ise genom yapısı olarak 16 kb iken maya’da yaklaşık olarak 80 kb, bitkilerde ise bu oran 200 kb’den daha fazladır. Kilobaz olarak büyüklük göstermeleri işlevsel olarak protein oluşturmamakla birlikte çoğunu da kodlama yeteneği  olmayan dizilerden oluşmaktadır. [3-5].

İnsan mitokondrisi genomunda elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyon ile alakalı 13 tane protein bulunmaktadır ve bu proteinlerin transkripsiyon ve translasyon işlemleri mitokondri içerisinde oluşmaktadır. Organel de bulunan ve kendine özel olan ribozom, tRNA’lar ile işbirliği yapar ve  mitokondri DNA’sında protein sentezinde görev sahibi olan  16S, 12S rRNA’lar ve 22 tRNA’lar kodlanmaktadır. [6].  Mitokondri genomunun kodladığı rRNA’lar ve tRNA’lar’ın aksine ribozomal olarak kodlanan proteinler ve translasyon faktörleride dahil olmak üzere santral dogmanın ana işlevleri olan transkripsiyon ve translasyon için gerekli tüm proteinleri bilindiği üzere nükleer genler (çekirdek genomu) kodlamaktadır.

Çekirdek genom DNA’sı gibi mitokondri DNA’sı da, genel anlamda organele zarar veren mutasyonlardan fazlasıyla etkilenmektedirler. Döllenme işlemi gerçekleşen yumurtdaki mitokondrilerin neredeyse hepsi spermden değil oositten kalıtıldığı için mitokondri DNA’sındaki germ-hattı mutasyonları büyük ölçekte sonraki nesile anne’den geçmektedir. Bu tür mutasyon çeşitleri bir çok hastalığa sebep olarak gösterilebilmektedir. Örnek olarak körlük ile sonuçlanan Leber’in kalıtımsal optik nöropatisi, elektron taşıma zincirinde yer almakta olan bileşenleri kodlama görevine sahip genlerde gerçekleşen mutasyonlar olabilir. Ek olarak diğer bir sonuç ilişkisi ise bir bireyin yaşam süreci içerisinde mitokondri DNA’larında mutasyonların birikmesinin bireydeki yaşlanmaya katkı bulunduğudur [7-9].

LHON (Leber’in Herediter Optik Nöropatisi)

Çoğunlukla erkek bireylerde görülen ve görme kaybı ile sonuçlanan, retinal ganglion hücreleri (RGH) ve optik sinirlerin dejenerasyonu sonucu  akut veya subakaut görme kaybıyla  karakterize olan mitokondriyal DNA nokta mutasyonu olan bir hastalıktır.Hastalığın tek belirtisi ise 15-35 yaş arasında görme işlevinin kaybı ile sonuçlanmaktadır. Bu genetik bozukluk tüm bireylerde fenotipik olarak görülmediği gibi kadınlarda erkeklere göre düşük ihtimal gözlemlenmektedir. Erkekleri ise etkilemesinin sebebini araştırmacılar X kromozomuna bağlı olarak geçiş sağladığı düşüncesinde olmasından kaynaklanmaktadır. Ama şöyle bir farklılık bulunur ki erkek bireyden çocuklarına bu hastalık geçişi olmamaktadır. [10-12].  LHON kalıtımı tamamen anneden geçişli özelliktedir ve döllenmeden sonra oluşan yumurtadaki sitoplazmanın hemen hemen hepsi oositten geldiği için LHON hastalığının çekirdek değil sitoplazmik olarak kalıtım gösterdiği sonucuna varılmaktadır. [12].

LHON hastalığına sebep olan mutasyonlar, mitokondri organelinin oksidatif fosforilasyon mekanizmasına zarar vererek ATP oluşturma seviyesini düşürmektedir. Bu olgunun en çok etkisi oksidatif fosforilasyona en yoğun ihtiyaç duyan dokularda görüleceği için mitokondri de oluşan olumsuz etkiler sistemik olarak etkiler yerine direkt olarak belirli dokularda klinik vakaya yol açmaktadır. Merkezi sinir sisteminin (beyinin ve optik sinir hücrelerininde dahil olduğu) oksidatif fosforilasyona yoğun olarak ihtiyaç duyması, LHON hastalığından sorumlu bulunan mitokondriyel DNA mutasyonları, klinik belirtilerde körlük vakası olarak karşımıza çıkar ve bu sebeplerle uyumluluk sağlamaktadır. Yukarıda belirtildiği gibi dişi bireylerde görülme olasılığı %10’u erkek bireylerde ise %50’lik oran doğrultusunda hastalık kendini fenotipik olarak ortaya çıkar ve görme kaybına neden olmaktadır. Hastalığın görülme düşüklüğünün sebepleri arasında ilişkilendirilebilecek bir bilgi ise bu mutasyonu taşıyan bireylerin her hücresindeki mitokondri DNA’sının normal ve mutant olan binlerce kopyasının oluşudur. Hücre bölünme evresinde bu kopyaların rastlantısal olarak dağılım gerçekleştirmesi ve her hücre bölünmesinde bu mitokondri popülasyonun değişimi sonuç olarak ya daha çok ya da daha az sayıda bulunan mutant  mitokondri organeline sahip olunur. Fakat önemli bir nokta ise baskın bir mutant mitokondri organeli bulunduran bireylerde hastalık bazen gözlenmemekte olduğudur. Bu durum henüz açıklığa kavuşturulamasa da bilim insanları çevresel faktörlerin de LHON gelişiminde rol oynayabileceğini düşünmektedirler. [13].

Tanı ve Tedavi Süreçleri 

LHON hastalığından sorumlu bulunan mitokondri DNA’sındaki mutasyonların tanımlanma evresi bu hastalığın moleküler düzeyde tanıma kavuşturulup araştırılması aşaması tedavinin ilk basamaklardan biri olarak sayılabilir. Bu moleküler tanı basamağı bireyin aile öyküsü olmayan hastalar için kesin tanı işlemini kolaylaştırmaktadır. Burada şöyle bir çelişki karşımıza çıkmaktadır. Moleküler analizlerde aile bireyinin veya ilk embriyonun mutant mı yoksa doğal bir tip-allel mi taşıdığının belirlenebilmesi, kalıtılan yani nesilden nesile geçen mutasyonların belirlenmesindeki fayda ile çatışmaktadır. Diğer bir olgumuz ise bu hastalıkta yüksek seviyede mutant mitokondri bulunmasıyla birlikte anneden tüm çocuklara iletilirken her çocukta hastalık belirtisi oluşmaması üzerine bir de bu olasılık genetik analizlerde önceden anlaşılamaması tedavisel süreci büyük ölçüde zor duruma getirmektedir. [13-14].

Leber’in Kalıtımsal Optik Nöropatisi hastalığında tedavisel süreçlerde uygulanan yöntemlerden biri elektron taşıma yoluna süksinat ya da ko enzim Q gibi substrat veya kofaktörlerin verilmesi işlemidir. Burada temel hedef ise oksidatif fosforilasyonun işlevini hızlandırmak ve güçlendirici destek etki sağlayabilmektir. Bunun sonucunda ATP üretimi normal seviyelere gelebilme ihtimalini de arttırabilir. Diğer bir tedavi süreçlerinden biri de nöron hücrelerinin sağ kalımını destekleyecek antioksidanlar vermektir. Alternatif olarak son teknoloji ve gelişim göstermeye devam eden gen tedavi yöntemidir. Normal olarak bulunan bir gen allelini nükleusa yeniden yerleştirerek mitokondrinin kodladığı defektif proteinin yerine geçecek olan gen ürününü yönlendirecek hedef sinyal eklentisi, tedavisel süreçlerde düşünülen bir diğer yöntem arasında görülebilir diyerek yazımızı sonlandıralım.  

Derleyen: Zeynep Salgın

Kaynaklar: 

1. Öztaş, S., & Yakan, B. Mitokondriyal Dna Ve Hastalıkları.

2. ÖZDEMİR, M., & DOĞRU, Ü. (2007). Genetik karakterizasyonda mitokondriyal DNA kullanımı. Atatürk Üniversitesi Ziraat Fakültesi Dergisi, 38(1), 105-111.

3. ŞEKEROĞLU, Z. A., & ŞEKEROĞLU, V. (2009). Oksidatif mitokondrial hasar ve yaşlanmadaki önemi. Türk Bilimsel Derlemeler Dergisi, 2(2), 69-74.

4.EKMEKCİ, Ö., KARASOY, H., & YÜCEYAR, N. (2012). Mitokondriyal Bozukluğu Olan Hastalarda Klinik ve Histopatolojik İnceleme. Journal of Neurological Sciences, 29(4).

5. Peköz, T , Boz, P, Koç, F. ‘’Leber’in Herediter Optik Nöropatisi: Geniş Bir Aile’’- Cukurova Medical Journal 37 (2012): 121-124.

6. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. Clinical features and the mutation of Leber's hereditary optic neuropathy in Chinese patients. Article in Chinese. 2005; 22:334-6.- (5).

7. Utine, C. A., & Utine, G. E. (2012). Oftalmolojide Genetik III–Arka Segment Hastalıkları.

8. Kartal Öztürk, G. (2015). Yenidoğanlarda Metabolik Asidoz ve/veya Hiperamonemi ile Karakterli Kalıtsal Metabolik Hastalıklarda İndirekt Hiperbilirübinemi Sıklığı.

9. Mascialino B, Leinonen M, Meier T. Meta-analysis of the prevalence of Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations in Europe. Eur J Ophthalmol. 2012 May;22(3):461-5. (5).

10. Hasan, Ö. N. A. L. Doğumsal Metabolizma Bozukluklarına Yaklaşım. Klinik Tıp Aile Hekimliği, 10(4).

11. Copper M. Geoffrey., Hausman E. Robert., (Ekim 2016). Hücre Moleküler Yaklaşım (7. Baskı), (Çeviri: Neşe Atabey, Ersan Kalay, Meral Sakızlı), İzmir: İzmir Tıp Kitapevi.

12. Atmaca, P, Turkiye Klinikleri J Ophthalmol-Special Topics. 2009;2(3):68-73.

13. Oktem, E. O., Derle, E., Kibaroglu, S., Oktem, C., Akkoyun, I., & Can, U. (2015). The relationship between the degree of cognitive impairment and retinal nerve fiber layer thickness. Neurological Sciences, 36(7), 1141-1146.

14. Görsel 1: https://health.clevelandclinic.org/itchy-red-eyes-how-to-tell-if-its-allergy-or-infection/ , Erişim : 03.06.2020).