Multifaktöriyel anomaliler ve hastalıkları
Multifaktöriyel kalıtım (poligenik kalıtım) ile geçen hastalıklar, tüm genetik bozuklukları içinde toplumda insidansı ve prevalansı en yüksek olan grubu oluşturur. Multifaktöriyel kalıtım ile geçen hastalıkların, iki ya da daha çok sayıda minör mutant gen ile çevresel etmenlerin birlikte etkileşimi sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tek başlarına, mutasyona uğradıklarında zararlı bir etkileri olmayan birkaç minör genin hepsinde birden mutasyon olmasıyla kümülatif bir etki ortaya çıkabilmektedir. Tek gen kalıtımı ile Mendel kurallarına uygun bir biçimde geçen hastalıklardan farklı olarak poligenik kalıtımda çok sayıda mutant genin birarada etkisi söz konusudur. Multifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklarda mutasyona uğrayan gen sayısı genelde belli değildir.
Multifaktöriyel kalıtımın özellikleri:
Hastalığın 1.derece akrabalarda (örn: kardeşlerde) yeniden ortaya çıkma olasılığı %2-10’dur (akraba evlilikleri bu tip hastalıkların hem görülme oranını hem de yineleme riskini arttırmaktadır).
Rekürrens riski hastalığın insidansı ile ilişkilidir.
Bazı durumlarda cinsiyet önemli bir rol oynar (Örn: pilor stenozu erkeklerde, doğuştan kalça çıkıklığı kızlarda daha sıktır).
Tek yumurta ikizlerinde aynı malformasyonun ortaya çıkma olasılığı %100’den az olmakla beraber dizigotik ikizlerde ortaya çıkma olasılığından çok daha yüksektir.
Bir ailede birden fazla kişi etkilenmişse hastalığın rekürrens riski artmaktadır (Örn: Yarık dudak/damaklı çocuk doğurma riski genel toplumda beyaz ırk için 1/1000 iken çocuklardan birinde bu malformasyonu olan ailelerin daha sonraki çocukları için yineleme riski yaklaşık %4’tür. Aynı ailenin iki hasta çocuğu varsa, risk ileride doğacak çocuklar için daha da artmakta ve %9’a yükselmektedir).
Yineleme riski, anomalinin ağırlık derecesi ile orantılıdır (Örn: kompleks kalp anomalili bir çocuktan sonra yineleme riski, VSD’li bir çocuğa oranla daha yüksektir).
Çocuklarda multifaktöriyel kalıtımla geçen hastalıklar:
Nöral tüp defektleri
Doğumsal kalp anomalileri
DKÇ
Pilor stenozu
Yarık dudak ve/veya damak
Erişkinlerde multifaktöriyel kalıtımla geçen hastalıklar:
İskemik kalp hastalıkları
Şizofreni
Allerjik hastalıklar
Hipertansiyon
Diabetes Mellitus
IV- Klasik olmayan kalıtım (sitoplazmik kalıtım, somatik ve gonadal mozaisizm, genomik imprinting ve uniparenteral disomi)
Hiçbir kalıtım örneğine uymayan bazı ailevi hastalıklar vardır:
Mitokondriyal kalıtım: Genlerin büyük bir bölümü çekirdekte yer alan kromozomların üzerindedir ancak sitoplazmada bulunan mitokondrilerde de küçük çembersel DNA molekülünde bazı genler vardır. Mitokondriyalar yalnız ovumda bulunur, spermde yok denecek kadar azdır bu nedenle mitokondriyal kalıtımın en önemli özelliği maternal kökenli oluşudur. Mitokondriyal DNA anneden tüm çocuklara geçtiğinden hasta bir kadının tüm çocukları hasta olur, ancak bu tip hastalığı olan bir erkeğin çocuklarına hastalık geçmez. Myopatiler veya ensefalopatiler örnek olarak verilebilir.
Gonadal (germinal) mozaisizm: anne ve baba fenotipik olarak normal olmasına karşın birden fazla hasta çocuk sahibi olabilirler. Bunun nedeni, anne ya da babanın embriyonal gelişimlerinin erken bir evresinde yalnız gonad hücreleri ya da bunların prekürsörlerinde oluşan bir mutasyondur. Böylece gamet hücrelerinin bir bölümü normal olur, bir bölümü mutant geni taşır, somatik hücreler ise normal olduğundan kişinin fenotipi normal görülür.
Genomik imprinting ve uniparental dizomi: Klasik Mendel kurallarına göre otozomal bir genin ebeveynden erkek ya da kız çocuklarına aynı oranda geçmesi beklenir. Aynı şekilde, anne iki X kromozomundan birini, baba ise X ve Y kromozomunu %50 olasılıkla çocuklarına verir. Son yıllarda bazı genetik hastalıklarda, aynı mutant genin anne ya da babadan gelmesinin fenotipi etkilediği saptanmıştır. Örn. mutant genin anneden kalıtıldığı durumlarda, myotonik distrofinin erken belirti veren ağır tipinin geliştiği bilinmektedir. Mutant gen parenteral kökenli olduğunda Huntington koresi daha erken yaşlarda belirti vermektedir. Aynı şekilde bu durum Prader-Willi ve Angelman sendromunda da belirgindir. Bu iki sendromun klinik bulguları çok farklı olmakla beraber 15.kromozomda delesyon vardır; delesyon paternal kaynaklı ise Prader-Willi ve maternal kaynaklı ise Angelman sendromu ortaya çıkmaktadır. Anne ve babadan gelen kromozomların bu şekilde farklı etki göstermelerine genomik imprinting denilmektedir.
Son yıllarda, kromozom anomalisi saptanmayan bazı Prader-Willi sendromlu çocuklarda her iki 15. Kromozomun anneden kalıtıldığı ortaya çıkmıştır. Uniparental dizomi adı verilen bu durumda; çocuk babadan hiç 15.kromozom almamış, buna karşılık annenin her iki 15. kromozomunu kalıtmıştır (heterodizomi). Benzer durum, OR kalıtılan başka hastalıklarda da görülmüştür. Klasik Mendel yasalarına göre ancak hem anne, hem de babanın taşıyıcı olduğu durumda görülmesi gereken kistik fibrozis, yalnız annenin taşıyıcı olduğu bir ailenin çocuğunda görülmüştür. Yapılan incelemede hasta çocuğun, annenin mutant geni için homozigot olduğunu göstermiştir (izodisomi). Uniparental dizomi, cinsiyet kromozomlarında da görülmektedir
KAYNAKLAR
1. Jones KL, Smith’s Recognizable Patterns of Major Malformation (5th ed). Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1997: 706-726.
2. Vosatka RJ. Genetic and Metabolism. In: Taeusch WH, Ballard RA (eds). Avery’s Disease of the Newborn. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1998: 175-183.
3. Shephard B and Kupke KG. Specific Genetic Disorders Presenting in the Newborn. In: Taeusch WH, Ballard RA (eds). Avery’s Disease of the Newborn. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1998: 209-228
Yrd. Doç. Dr. Hacer YAPICIOĞLU, Doç. Dr. Nejat NARLI
Genetik
-
İnsanlarda Kaç Kromozom Vardır?
-
Sık görülen mikrodelesyon sendromları nelerdir?
-
Bilim insanları kromozomları nasıl inceler?
-
Arkea'da Kromozomlar ve DNA Replikasyonu
-
DNA Onarım Mekanizmaları Nelerdir?
-
DNA hasarına neden olan etkenler nelerdir?
-
XYY Süper Erkek Sendromu - JACOB’S, Sendromu
-
Bitki doku kültürü çalışmaları ile haploid bitkiler elde edilebilir
-
Gram pozitif bakterilerden genomik DNA izolasyon protokolü
-
E. coli bakterisinden genomik DNA izolasyon protokolü
-
DNA’nın Keşfi
-
İnsan Genom Projesi Nedir ? Amaçları Nelerdir ?
-
Genomik mikrodizilimlerle ikilenme teşhisi yöntemi
-
Gen duplikasyonu ve amplifikasyonu nedir?
-
DNA ile RNA Arasndaki Farklar ve Benzerlikler Nelerdir