Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Yeni Nesil Antibiyotikler Daha Fazla Bakteriye Karşı Etkili

---

Çift etkili yeni nesil antibiyotikler hem bakterilerin adaptasyon yeteneğini kırıyor hem de aktif bağışıklık sistemi reaksiyonu yaratıyor.

Wistar Institute'ten araştırmacılar yeni bir bileşik sınıfının ilaç direnci geliştirmiş hastalık yapıcı bakterileri öldürme ve eş zamanlı olarak hızlı bağışıklık tepkisi yaratma özelliklerinin kombine etkisi ile birçok bakteri türüne karşı etkili olabildiğini keşfetti. Nature'da yayımlanan makalede The World Health Organization (WHO) tarafından atimikrobiyal direncin yani mikropların antibakteriyal kimyasallara karşı direnç geliştirmelerinin küresel sağlığı tehdit eden faktörler arasında ilk 10'da bulunduğunun belirtildiği not edildi. Bununla savaşmanın bir yolu da elbette, antibiyotiklerin bakterilerin bu yeteneğini kırabilme özelliklerini geliştirmek veya bunu yapabilen bir kimyasal grubunu keşfetmekti.

Yapılan teknik ve iptidai çıkarımlara göre 2050 yılına gelindiğinde yılda yaklaşık 10 milyon yaşamın antibiyotik direnci geliştirmiş mikropların neden olduğu enfeksiyonlar nedeni ile yok olma ihtimali olduğu kaydediliyor. Bilindiği üzre her sene binlerce yeni antibiyotik ilaç adayı etken madde veya molekül etkili görülmediği için klinik çalışmalar sürecinde eleniyor. Etkililiği tespit edilenler ise mikropların direnç geliştirmesi nedeni ile kısa zaman içinde inaktif olabiliyor. Bazan, daha önceden bildiğimiz ve doktorlar tarafından reçete edilen etkili antibiyotiklerin eczanelerden toplatıldığına bile şahit oluyoruz. Bu bilimsel bir başarısızlıktan çok, bakterilerin evrimsel yeteneklerinin bir görüntüsüdür.

Her yıl, antibiyotiklere karşı tam veya kısmi direnç geliştiren, karşılarında etkisiz olduğumuz mikrop sayısı ve türü artış gösteriyor. Bu da aslında, artık yeni nesil bir antibiyotik grubuna olan ihtiyacımızı gün yüzüne çıkarıyor. Araştırmacılar, yeni nesil molekülleri keşfedebilmek ve çiftli etki elde edebilmek için özgün bir yola başvurdu. Çift-etkili immüno antibiyotikler (İng. dual-acting immuno-antibiotics (DAIAs)) olarak isimlendirilen yeni nesil antimikrobiyallerin mevcut olanların aksine sadece bakterilerin zorunlu yaşamsal fonksiyonlarına zarar vermeyi hedeflemediği (örneğin nükleik asitleri ve protein sentezleme ve hastalık yapma mekanizmaları gibi) veya hücre zarı formasyonu veyahut metabolik yolaklar gibi süreçlere zarar vermeyi hedeflemediği ikincil bir etki ile güçlerinin artırıldığı not edildi.

Çünkü tüm bu mekanizmalara zarar vermek için antibiyotiklerin saldırdığı nükleik asit dizilerini mutasyona uğratarak, o antibiyotiğin etkisiz kalmasına sebep olabilen mikroplar direnç geliştirmiş oluyor. Bu nedenle araştırmacılar bakterilerin adaptasyon yetilerine zarar verecek hızda, enfekte bireyin bağışıklık sistemini de harekete geçirebilen moleküller geliştirerek bakterilerin direnç geliştirmesini çok daha zorlaştırma yoluna gitmeye karar verdi.

Bunun için de insnalarda olmayan ancak bakteriler için zorunlu bir yolak üzerinde etkili bir antibiyotik geliştirmeye çalıştı. Metil-D-eritritol fosfat (MEP) veya non-mevalonate olarak bilinen ve izoprenoidlerin (isoprenoids) sentezinden sorumlu olan yolağı hedefleyen araştırmacılar bu yol ile birçok patojenik bakterinin yaşamsal süreçlerini yöneten enzimleri baltalamaya çalıştı.

İzoprenoid biyosentezinden sorumlu enzimi etkisizleştirerek mikropları öldürme potansiyeli olan milyonlarca molekülü bilgisayar programına tanımlayan ve bu enzime bağlanma yetenekleri olanları tespit etmeye çalışan araştırmacılar bunu bir ilk aşama olarak uyguladı. Daha önceki bu enzimi yani IspH'i inhibe edebilen moleküller bakteriyel hücre duvarlarını aşamadığından araştırmacılar bu moleküllerin bağışıklık sistemini uyarabilme gücünü ve bu vesile ile bakterileri öldürme gücünü inceledi. 

Özellikle laboratuvar ortamında antibiyotiğe direnç geliştirmiş olan bakteriler üzerinde bilinen antibiyotik grupları ile IspH inhibitörlerini karşılaştıran araştırma ekibi çok geniş bir bakteri türü yelpazesi üzerinde deneylerini gerçekleştirdi. Denenen tüm antibiyotik adaylarının, insanlar için toksik etkisi olmadığı gözlemlendi. Yukarda da bahsi geçen DAIA'lar için ikincil saldırı hattını bağışıklık sistemi aktivasyonu olarak belirledi. İnsanda bağışıklık sistemini hızlı bir biçimde patojenlere karşı uyarabilen IspH inhibitörleri antimikrobiyal ilaçlara karşı direnç geliştiren bakterilerle savaşımızda çift etkileri ile yakın geleceğin yeni nesil antibiyotik adayları olarak literatürde yerini sağlamlaştırdı diyebilriz. 

 Kaynak ve İleri Okuma

Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino, Farokh Dotiwala. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020;https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x

Wistar Reports New Class of Antibiotics Active Against a Wide Range of Bacteria, 23 Aralık 2020, The Wistar Institute Press Release, wistar.org/news/press-releases/wistar-reports-new-class-antibiotics-active-against-wide-range-bacteria

BilimFili: "Yeni Nesil Antibiyotikler Daha Fazla Bakteriye Karşı Etkili"

https://bilimfili.com/yeni-nesil-antibiyotikler-daha-fazla-bakteriye-karsi-etkili

 

---