Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Epigenetik ve Epigenetik Mekanizmalar

Epigenetik, biyolojide, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan ama aynı zamanda ırsi olan gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir ancak, DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir.

Taşıdığımız genlerin, yakalandığımız hastalıklarımızda rol aldığını yıllardır biliyoruz. Bunlara ek olarak yeni öğrenilen şey ise, yakalandığımız veya yakalanmadığımız bir sürü hastalığa ait genetik yatkınlığı da vücudumuzda taşıdığımız gerçeği. Fakat bu hastalıklara yakalanmamamızın sebebi, hastalığı barındıran genlerin aktif halde olmaması.Bu duruma genler üstü genetik anlamına gelen epigenetik adı verildi. Bu yazımda size epigenetikten bahsedeceğim ama öncesinde tarihte biraz geriye gidelim.

1953 yılında DNA’nın keşfi insanlık tarihinde yepyeni bir sayfa açtı. 2000’li yıllara kadar DNA’ya kader gözüyle bakılıyordu. Bilim insanları bu yıllarda; hangi genlerin hangi dokularda ne zaman ve ne kadar çalışacağı hayatın başlangıcında belirlenir ve yaşam boyu DNA’da kodlu bilgilerin (mutasyon dışında) asla değişmeyeceğine inanıyorlardı. Fakat son yıllarda elde edilen bulgular sayesinde her şeyin DNA’da bitmediğini biliyoruz.

Epigenetik, biyolojide DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan, ama aynı zamanda ırsi olan, gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır ve ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları inceler. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir ancak, DNA dizisinde hiçbir değişiklik gerçekleşmemektedir.

Aslında bu tanım epigenetik ve epigenetik mekanizmalar hakkında istenildiği kadar net bir açıklama vermiyor; bazılarına göre eksik, bazılarına göre yanlış kabul ediliyor. Epigenetiği örneklerle açıklamak, tanımı yapmaktan daha kolay ve açıklayıcıdır.

2 kardeşten sadece biri kansere yakalanmış ise, bunun sebebi sadece gen olamaz çünkü iki kardeş aynı genlere sahiptir. Bu demek oluyor ki kardeşlerden birinde, o genetik faktörü etkileyen bir durum olmuştur. Bu yüksek ihtimalle bir dış etkenden kaynaklıdır.

Yanıtlamaya çalıştığı sorular:

1.Fenotipi belirleyen nedir?

2.Çok hücreli bir organizmada; örneğin bir karaciğer hücresi ile bir kas hücresi, tamamen aynı genotipi paylaşırlarken, nasıl olur da apayrı – yine de stabil – gen ifade profillerine ve de farklı ve bağımsız hücre fonksiyonlarına sahip olabilmektedirler?

3.Fibroblastlar veya lenfositler gibi farklılaşmamış hücreler, nasıl hücre bölünmesi yoluyla fenotiplerini stabil bir şekilde korumaktadırlar?

4.Nasıl, bir farklılaşmamış kök hücre, bazen bölündüğünde iki yeni kök hücre verirken, bazen de bir kök hücre ve de bir farklılaşmış hücre verebilmektedir?

5.Memelilerin, bizim de dâhil olduğumuz Eutheria altsınıfına ait dişi bireylerinin her hücresinde; ayni nükleoplazma içinde bulunan ve de neredeyse özdeş DNA dizinlerine sahip iki X kromozomundan biri inaktive edilmektedir. İki X kromozomundan hangisinin inaktive edileceği nasıl belirlenmektedir ve de inaktivasyon hangi yolla/yollarla gerçekleşmektedir?

6.Tamamen aynı genotipe sahip tek yumurta ikizlerinin, nasıl olur da hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olur? 7.Çevremiz ve de yaşam tarzımız bizi (gen ifademizi dolayısıyla bizi) ne kadar ve nasıl etkiler?

8.Bu etkiler bizden sonraki kuşaklara da aktarılır mı? İşte epigenetik, cevabını alamadığız soruların, araştırmaların eksik çıkmasına sebep olanların ne olduğunu, nasıl olduğunu ve etkinin nasıl olduğunu araştırır.

Epigenetik ve Hastalık Çalışma Örnekleri

Epigenetik bilimi bugün; ontoloji, embriyoloji, sağlık bilimi, metabolizma, kompleks hastalıklar, biyopsikoloji, antropoloji, osteoarkeoloji vb. ile ilgilenen bilim insanları tarafından, bu konularla iç içe çalışılmaktadır.

En büyük çalışmalar;

·        Agouti fareleriyle,

·        İnsanda tek yumurta ikizleriyle,

·        Sirke sineğiyle (Drosophila melanogaster L.),

·        İnsanda lösemi hastalarıyla deneysel olarak,

·        Nöronal gelişim incelemeleriyle,

·        Embriyolojik gelişimlerle ve

·        Bitkilerle yapılmaktadır.

·        Löseminin bir türü MDS (Miyelodisplastik Sendrom)

Epigenetik değişiklikler normal gelişim ve sağlık için gerekliyken, bazı hastalık durumlarına sebep olabilirler. Epigenetik değişikliklere katkı sağlayan üç sistemden herhangi birinin bozulması anormal aktivasyona ve genlerin susturulmasına sebep olabilir. Bu tür bozulmalar kanser, kromozomal düzensizliklerle ilgili sendromlar ve zeka geriliği ile ilişkilendirilmiştir

1.örnek çalışma

İlginç bir çalışma örneği ise korkunun epigenetik yolla kalıtılması. Atlanta’da yapılan bir çalışmada baba farelere klasik koşullanma yoluyla badem kokusundan korkmaları öğretildi. Her seferinde badem gibi kokan kimyasalı koklattıktan sonra elektrikle şok verilen fareler bir süre sonra bu kokudan korkmaya başladı. İlginç olan ise, bu farelerin yavrularının doğduktan sonra benzer bir muamele görmemesine rağmen badem kokusuna aynı korkuyla tepki vermeleri oldu. Aslında bu çalışmanın sonucunda babanın yavruyu gelecek çevresel risklere karşı korumak adına bu bilgiyi epigenetik yolla aktarmış olduğunu akla getiriyor.

2. örnek çalışma

Randy Jirtle ve Dana Dolinoy, bir deney sırasında genetik olarak birbirinin tamamen aynı olan ikiz farelerin, zaman içinde hem dış görünüş hem de hastalıklara yakalanma bakımından birbirlerinden son derece farklılaştığını gözlemledi. Farelerden birinin renginin siyahla karışık kahverengi (normal renk) olduğunu, diğerinin renginde ise sarıya dönüşüm olduğunu gözlemlemişlerdi. Sarı fare, ikiz kardeşinden daha fazla kilo aldı ve fazlaca yağ biriktirdi. Kahverengi fare normal ağırlıkta ve son derece sağlıklıydı. Oysa bu farelerin DNA’ları tıpatıp aynıydı. Bu nedenle kıl renklerinin de aynı olması beklenirdi. Yoğun çalışmalar sonucunda bu değişikliklerin nedeni belli oldu. Kıl renklerindeki farklılık, kıl renginden sorumlu olan genin çalışmasıyla ilgiliydi. Agoti adındaki gen sarı çalışırken kahverengi olan ikiz kardeşinde aynı gen susmuş durumdaydı.

Bu sonuçlardan sonra, ilk deneme grubuna ek gıda maddelerinin genlerin çalışması üzerindeki etkilerini belirlemek için gebe farelerin yemlerine BPA’nın yanı sıra folik asit(vücutta “metil grubu” adı verilen kimyasal yapıyı sağlamakla görevli) olarak da bilinen B9 vitamini ekledi. Bir diğer deneme grubuna da, BPA’ya ek olarak soya fasulyesinden elde edilen “genistin” maddesini ekledi. Gebe farelere bu ek gıdalar verilince kahverengi farelerde büyük bir artış gözlemlendi. Annenin yedikleri, çocuklarının genlerinin çalışmasını etkilemişti. Bu sonuçlar anne ve babamızın yediklerinin genlerimizi oldukça etkilediğini gösteriyordu.

3. örnek çalışma

Kimyasal maddelerin epigenetik üzerindeki olumsuz etkilerini gözlemlemek amacıyla üzüm yetiştiriciliğinde mantarlarla mücadele için kullanılan Vinklozolin maddesini (bitki koruma ilacıdır) gebe kobaylara, yavruların anne karnında cinsiyetlerinin oluştuğu evrede verildi. Yavrular doğar doğmaz kontrollü laboratuvar şartlarında, ilaca maruz kalmadıkları temiz bir ortama aktarılıp orada yetiştirildi. Ergenlik çağına ulaştıklarında kendi aralarında çiftleştirildiler. Bu işlem tekrar edilerek 4. nesil elde edildi.

İlginç bir şekilde bu dört neslin erkeklerinin yaklaşık %90’ında üreme problemleri meydana gelirken, dişi kobayların yumurtalıklarının ise ilaca karşı korunduğu görülmüştür. İlk dört aylık dönemde incelendiklerinde, erkeklerde testislerin gelişiminde ve sperm oluşturan hücrelerde anormallikler bulundu. Dişilerde ise benzer rahatsızlıklar sadece ilk nesilde gözlenmiştir.

DNA’da tamamiyle şans eseri oluşabilecek mutasyonların oranı %0,01’dir. Bu yüzden, Vinklozolin gibi zehirli maddelerin yol açtığı ve nesilden nesile aktarılan sorunlar, DNA’nın yapısında rastgele oluşabilecek mutasyonlarla açıklanamaz.

4.örnek çalışma

C. elegans türü solucanlarda, Drosophila cinsi meyve sineklerinde ve memelilerde yapılan araştırmalar, ebeveynlerin metabolik durumunun bozulmasının olumsuz etkilerinin sonraki nesillere de yansıdığını gösterdi.

Bugüne dek bu konunun sebeplerini aydınlatmak amacıyla oldukça fazla araştırma yapıldı ve bu bireylerin DNA analizleri ve epigenetik (DNA dizisinden kaynaklanmayan) farklılıkları incelendi. Ne var ki, embriyo oluşumu öncesinde, yumurta oluşumu sırasında yaşanan epigenetik değişimler aracılığıyla "genom sıfırlanması" yaşandığı için, yumurta hücrelerindeki kromatinlerin (uzun DNA iplikçiklerinin) metabolizma kaynaklı olarak nasıl değişebildiği bir türlü keşfedilemedi.

Epigenetik mekanizmalar:

DNA metilasyonu (DNA'ya bir kimyasal olan metilin eklenmesidir.) genlerin baskılanmasına ve ilgili genin ifadesinin değişmesine neden olur; histon asetilasyonu da genlerin geri aktive olmasını sağlar.

Bu mekanizmalar aracılığıyla gen ifadesinin değişimi direk olarak çevresel şartlardan etkilenir ve bireyin DNA dizisi (genomu) değişmesede epigenomu değişebilir. Genomu tamamen aynı olan tek yumurta ikizlerine bakıldığında epigenetik profillerinin oldukça farklı olması bu mekanizmaların sanıldığından daha aktif olduğunu ve kalıtımda etkili olabileceğini göstermekte. Aslında epigenetik olaylar dizisi özellikle, embriyogenez (yani embriyoda organ farklılaşmalarının biçimlendiği dönem) ve erken gelişim sürecinde önemli bir rol oynar. Dolayısıyla, bu süreçte ebeveynde oluşacak bir epigenetik arıza yavruda olumsuz etkilerin birçok çeşidiyle sonuçlanabilir. Fakat asıl ilginç olan ebeveynlerin yetişkinlik döneminde çocuk sahibi olmadan çok önceki deneyimlerinin etkileri de yavrularına kalıtılabilir.

GFDL, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=95253481

Epigenetik Değişiklikler Genleri Nasıl Etkiler?

Epigenetik, bir bireyin genetiğinin DNA dizilimi dışındaki faktörler tarafından kontrol edilmesini içerir. Epigenetik değişiklikler ise genleri açıp kapatabilir ve hangi proteinlerin kopyalanacağını belirler.

Epigenetik birçok normal hücresel süreç izler. Hücrelerimizin hepsinin aynı DNA’ya sahip olduğunu fakat vücudumuzun nöronlar, karaciğer hücreleri, pankreas hücreleri, iltihap hücreleri ve diğerleri gibi çok farklı hücre türleri içerdiği gerçeğini düşünecek olursak. Yani hücreler, dokular ve organlar belli gen gruplarının açılması ya da ifade edilmesi, diğer gen gruplarının da kapanması veya baskılanması nedeniyle farklılık gösterir. Epigenetik susturma, genleri kapatma yöntemidir ve diferansiyel (ayrımsal) ifadeye katkı sağlayabilir. Susturma, genetik ikizlerin fenotipik olarak neden aynı olmadığını kısmen açıklayabilir. Ek olarak epigenetik, dişi memelilerin, erkekler gibi, iki kat X kromozomu gen ürününe sahip olmaması için gerekli olan X kromozomu inaktivasyonu için önemlidir.

Epigenomumuzu etkileyen şeyler

Çevremizi saran dış dünya, yediklerimiz, zehirli bileşenler, kanserojenler ve günden güne artan daha pek çok dış etkenin hücresel düzeyde büyük etkileri var. Sigara içme alışkanlığı, alkol tüketimi, fiziksel aktivite, obezite, psikolojik veya fiziksel stres, travma, bulaşıcı hastalıklar, çevre kirliliği, gece vardiyası ve sayısız diğer çevresel faktörler .

Çocukları epigenetik yoldan en çok etkileyen durum ise alkol kullanımı. Alkol sorunu olan babaların çocuklarında, çocuklar biyolojik babalarıyla büyümeseler bile, yüksek oranda hiperaktivite ve bilişsel performanslarında azalma tespit edilmiştir

EPİGENOM HARİTASI

Hem Avrupa’da hem de ABD’de yaşam boyu meydana gelen epigenetik değişikleri belirlemek amacııyla epigenom haritası projelerine başlanıldı. Bu projenin temel amacı insan genomunun DNA’sında bulunan tüm bazlarının sırasını ya da dizisini belirlemek, tüm kromozomların ana bölümleri için gen haritası çıkarmak ve kalıtsal özelliklerin hangilerinin nesilden nesile aktarılacağına dair bağlantı haritaları üretmek. İnsan genomu, bireysel bir kişi inşa etme planıdır. Epigenom, bu planın enine kesitleri ve alt çizgileri olarak düşünülebilir. Bireylerin genomlarının hastalık riskini ortaya çıkarmasını sıralamak, epigenomun bu riskin yanı sıra sağlığın diğer yönlerini nasıl etkilediğini anlamak için daha da önemli hale gelecektir. Epigenom haritası, 127 doku ve hücre tipinin her birinin DNA düzeyinde birbirinden nasıl farklı olduğunu göstermektedir.

Elde edilen çalışmalardan biri, Alzheimer hastalığı nedeniyle ölen insanlardan alınan beyin hücrelerinin, immün yanıtta DNA’da epigenetik değişikliklere sahip olduğunu göstermektedir. Alzheimer asla bir bağışıklık sistemi bozukluğu olarak görülmemiştir, bu yüzden bu keşif nedenini anlamak ve tedavi etmek için başka bir yol arar.

Hastalıklarla Mücadelede Epigenetik Tedavi

Kanser ve benzeri birçok hastalık epigenetik değişiklikler içerdiği içerdiğinden dolayı bu değişiklikleri epigenetik tedavilerle önlemeye çalışılır çünkü DNA dizilimi mutasyonlarının aksine tedavi ile düzeltilebilirler. Bu tedavilerin en çok bilineni ya DNA metilasyonunu ya da histon asetilasyonunu değiştirmeyi amaçlar.

DNA metilasyonunun inhibitörleri susturulmuş genleri yeniden aktifleştirebilirler. Bu tür ilaçların iki örneği 5-azasitidin ve 5-aza-2'-deoksisitidindir. Bu ilaçlar sitozin nükleotidi gibi davranıp DNA eşlenmesi sırasında kendilerini DNA’ya katarak çalışır. DNA‘ya katıldıktan sonra, DNMT enzimlerinin çalışmasını engelleyip DNA metilasyonunu önlerler.

Histon modifikasyonlarını hedef alan ilaçlar, histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleridir. HDAC'lar asetil gruplarını DNA’dan ayrıştıran enzimlerdir, dolayısıyla kromatini yoğunlaştırır ve transkripsiyonu durdururlar. En yaygın HDAC inhibitörleri fenilbütirik asit, SAHA, depsipeptit ve valproik asidi içerir

Epigenetik tedavinin kullanımında dikkatli olmak gereklidir çünkü epigenetik süreçler ve değişiklikler çok yaygındır. Epigenetik tedaviler düzensiz hücreleri seçerler çünkü normal hücrelerde gen transkripsiyonunu aktifleştirmek onları kanserli hale getirebilir, bu yüzden tedaviler karşı koymaya çalıştıkları hastalıklara sebep olabilir.

Yazımı bu konuyla alakalı kısa bir fıkrayla bitirmek isterim..

Darwin ile Freud birgün birahaneye gitmişler. Birahanenin bir köşesinde bir anne ile kızı dertli dertli içki içiyormuş. Anne, kapıdan içeri giren Darwin ve Freudu görünce çok sevinmiş, hemen yanlarına gitmiş ve „Ey dahiler sizi gördüğüme çok sevindim, kızımın büyük bir derdi var bu derdin ne olduğunu ancak siz bilebilirsiniz.” demiş.

-Darwin ve Freud merakla "Kızınızın neyi var" diye sormuş.

- Anne, "Kızımın ruh hali çok bozuk, hiç mutlu olamıyorum, sürekli kötümser, hep kötü şeyler düşünüyor, hep kavga çıkartıyor, sürekli ölümü düşünüyor "

- Darwin hiç düşünmeden hemen „Sorun Genetik “demiş.

- Freud "Hayır sorun anneden kaynaklanıyor " demiş.

- Anne şaşkınlıkla bir Darwine bir de Freuda bakmış ve "Hanginiz doğru söylüyor" diye çaresizce sormuş.

- Tam o sırada tesadüfen içeriye giren Conrad Waddington sorunun cevabını vermiş; "ikisi de doğru söylüyor, sorun Epigenetik"

Kaynaklar:

wikipedia.org/wiki/Epigenetik

Scientificamerican/epigenetics

nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-disease-895/

mertalkac/insan-genom-projesi

Aaron D. Goldberg (2007). "Epigenetics: A Landscape Takes Shape”

Çeviren ve Derleyen : SENANUR PEKTANÇ