Endoplazmik Retikulum ve Virüsler Arasındaki Özel İlişki

Virüsler doğadaki en küçük canlılardan biridir. Çok az sayıda DNA, protein veya RNA ile yapabildiklerine bakınca bu canlılara hayret etmemek elde değil.

Örneğin çoğu kişinin korkulu rüyası HIV virüsü sadece 9 genle konak canlının hayatını kabusa çevirebiliyor, Ebola virüsü ise sadece 7 genle yaşamını sürdürüyor. Bir şekilde virüsler konak hücrelerin savunma sistemlerini aşıp organeller de dahil olmak üzere hücresel mekanizmalarını ele geçiriyorlar. Hücre zarında delik açıp genetik materyalini konak hücreye yerleştiriyor, bu hücrenin aktin organizasyonu kendi istediği şekilde değiştiriyor, isterse konağın DNA’sı içine yerleşiyor, isterse hücreyi parçalayıp kendi genetik materyalini çoğaltıyor! Bir virüs varlığını sürdürmek için kendinden onlarca veya yüzlerce kat büyük hücreleri parmağında oynatabiliyor.

Endoplazmik Retikulum Virüse En Yardımcı Organeldir

Virüsler kendi kendilerine çoğalamadıklarından genetik materyalini kopyalayabileceği bir konak canlıya ihtiyaç duyarlar. Bu amaçları doğrultusunda virüse en çok yardımcı organel endoplazmik retikulumdur (ER). ER, virüsün konak hücrenin içindeki yaşamının neredeyse her evresinde onunla etkileşimdedir. Farklı molekülleri kullanan çok sayıda virüs çeşidi olmasına rağmen hepsi ER ile özel bir ilişki kurmak zorundadır.

ER proteinlerin ribozomda üretildikten sonra işlevsel hale geldiği hücre organelidir. Bir protein düz bir zincir şeklinde ribozomda üretilir ancak 3 boyutlu hale gelmesi ve işlev göreceği birime gitmesi için ER’da modifikasyon geçirmesi gerekir. Granüllü endoplazmik retikulumun üzerinde çok sayıda ribozom vardır. Bu ribozomlarda üretilen proteinler vakit kaybedilmeden ER’da modifikasyona uğrar ve hücre içinde görev yerlerine dağılırlar. Burada ek bir bilgi de verelim. ER’da bulunmayan sitoplazma içinde serbest olarak gezinen ribozomlar da vardır. Bu serbest ribozomlar ise hücre dışına salgılanacak proteinlerin yapımı ile ilgilenirler. Bir de granülsüz ER’lar vardır. Bu yapılar da hücre zarının yapımından, lipid ve şekerleri proteinlere eklemekten sorumludurlar.

Virüs Yaşamı

Virüslerin konak hücre içindeki yaşamı 6 evreden oluşur. İlk adım giriş ile başlar, sırasıyla ilk proteinlerin üretimi, virüsün genetik materyalini kopyalaması, bir araya gelmek, virüsün şeklini oluşturması ile devam eder ve sonunda hücreden çıkış ile biter. Bütün bu evrelerin hepsinde rol oynayan tek organel endoplazmik retikulumdur.

Virüsler hücreye giriş yapmak için çok farklı mekanizmalar kullanırlar. Bazıları kendini parçalara bölerler, bazıları hücre zarındaki reseptörleri kandırırlar. Virüs hücreye girer girmez hemen protein üretimine başlar. Bu şekilde konak hücrenin bütün kaynaklarını ele geçirmeye başlar. Genetik materyalini de kopyalayan virüs için sıradaki aşama parçalarını birleştirerek yeni virüsler oluşturmaktır. Parçalarını bir araya getirirken şeklini de değiştiren virüsler aynı zamanda konak canlının bağışıklık sistemini de bastırmanın bir yolunu bulmak zorundadır. İnsanda 25 bin küsür gen var ancak 9 gene sahip HIV virüsü bağışıklık sistemini felç edebiliyor.

Endoplazmik Retikulum Şaperon Proteinleri Barındırır

Endoplazmik retikulum kıvrımlı yapısı sayesinde büyük bir yüzey alanına sahiptir. İki katlı zarının üzerinde çok sayıda molekül, enzim, protein katlanması için gereken şaperon proteinleri ve çeşitli reseptörler bulunur. ER ayrıca mitokondri ve golgi gibi organeller ile sürekli iletişim halindedir.

Endoplazmik retikulumun dış zarı virüs çekirdeğine bağlanır ve ER zarında farklı şekiller oluşturan çok sayıda küçük boru (tubule), ve yollar oluşur. ER bu süreçte sürekli şekil değiştirir. Granüllü ER sürekli virüs genlerinden protein üretmekle meşguldür. Granülsüz ER ise çeşitli yağ molekülleri yapar ve bulardan lipoprotein gibi biyomoleküller oluşturur.

Endoplazmik retikulumundaki özel bir kanal sitoplazmadan peptitleri alır ve ER’nin içine gönderir. Peptitler birleştirildikten sonra katlanma işlemi de bitince işlevsel hale gelen proteinler işaretlenir veya doğrudan hedef yerlerine gönderilirler. Katlanan proteinler vesiküllere konurlar ve salgılama yolağına yerleştirilerek görev yerlerine gitmesi sağlanır. ER yağ asitleri, kolesterol, fosfolipid ve başka çok sayıda molekülün yapımından sorumludur.

Uygun bir şekilde katlanamayan proteinler yine şaperon proteinleri tarafından parçalanırlar. Eğer bu işlem yeterli olmaz veya çalışmazsa yanlış katlanmış proteinler sitoplazmaya gönderilir ve burada proteazomlar tarafından yıkıma uğrarlar. Proteazomların da parçalayamacağı büyüklükte proteinler otofaji işlemiyle yok edilirler.

Virüsler hücreye girer

İnsanlarda pek çok hastalığa neden olan Polyoma virüsü 3 tane proteine sahiptir. Konak canlının hücrelerine girmek için hücre zarındaki reseptörleri kandırır ve kendini bir vesikülün içinde hücreye sokar. Vesikül, virüsü doğruca endoplazmik retikuluma götürür. ER’daki şaperon proteinleri virüsü parçalarına ayırır ve virüs proteinleri ile genetik materyali serbest kalır. Virüs proteinleri ve genetik materyal hemen ER’yi ele geçirir ve ER şekil değiştirir. ER’nin zarında delikler oluşmaya başlar. Bu özel yapılar sayesinde virüsler hücre sitoplazmasına ve çekirdeğine geçebilirler.

Rahim ağzı kanserine yol açabilen HPV virüsü kılıf olmadan hücreye giriş için endoplazmik retikulumu kullanır. Polyoma virüsü gibi vesikül içinde ER’ye taşınır ve ER proteinleri sayesinde hücre içinde virüs proteinleri serbest kalır.

Virüs proteinleri üretilir

Virüs kılıfı parçalandıktan sonra virüsün DNA veya RNA’sı serbest kaldığında protein üretimi başlar. Bu aşamada virüsler sahip oldukları genetik materyale göre çok farklı stratejiler kullanır. RNA’ya sahip bir virüs RNA’dan mRNA üreterek veya HIV virüsü gibi RNA’sını önce DNA’ya çevirip sonra bundan mRNA üreterek protein sentezleyebilir.

Virüs proteinleri ER’de daha fazla virüs yapmak için kullanılır. Sonrasında genetik materyal bir araya getirilir ve bir protein yapısı içine yerleştirilir. Bir araya getirme işlemi sıklıkla ER içinde gerçekleşir.

Virüs genetik materyali bir yandan protein sentezlerken bir yandan da kendini çoğaltmakla meşguldür. Çoğaltma işlemini hızlandırmak için de konak hücrenin proteinleri yerine kendi özel proteinlerini üretir. ER’nin bir bölgesinde gerçekleşen bu işlemde virüs ER’nin zarından parçalar alır ve bunları özel bir şekle sokar. Virüsten gelen proteinler ER’nin zarında değişiklik yaptıktan sonra alınan bu parçalardan tabiri caizse bir fabrika kurar. Burada kendini çok hızlı bir şekilde kopyalamaya devam eder. Bu çoğaltma fabrikaları kopyalama ve bir araya getirme için daha fazla virüs bileşenlerini kendine çeken bir merkez olarak hizmet eder.

Hepatit C virüsü biraz farklı bir şekilde çalışır. Virüs RNA’sı ER zarına yerleşir ve büyük bir protein yapar. Bu protein sonra çok sayıda işleve sahip 10 parçaya ayrılır. Bu parçalardan birkaçı yeni virüslerin oluşturulması için yapı malzemesidir. Bir tanesi ER zarında delikler açar. 5 tanesi membranda az önce bahsettiğimiz fabrikayı oluşturur.

Endoplazmik retikulumda daha fazla virüs yapılır

Virüs bir kere hücreye girip ER’ye yerleşince artık konak hücre virüse hizmet etmeye başlar. Kopyalama ve bir araya getirme işlemlerinin çoğu ER’de yapılır. Neredeyse tüm RNA virüsleri (retrovirüsler hariç) virüs tarafından yapılan polimeraz enzimini kullanarak çoğalır. Her virüs endoplazmik retikulum zarını kendi amaçlarına uygun şekilde modeller. Virüslerin konak canlının bağışıklık sisteminden korunması için her virüs farklı bir modelleme işlemi uygular.

Örneğin HCV virüsü ER zarını kullanarak kendine ER’nin hemen yanında bir vesikül oluşturur. Bu vesikül ER’nin içinde değildir ama ondan tamamıyla ayrı da değildir, hemen yanı başına ER’nin bir uzantısı gibi durur. Bu vesikül içinde üretilen bütün proteinler ER’ye gider. Virüs bileşenlerinin bir araya getirilme işlemi vesikülün sitoplazmaya bakan tarafında gerçekleştirilir.

Virüs temel olarak 5 proteine ve çok sayıda yardımcı moleküle ihtiyaç duyar. Konak hücre enzimleri virüsün ihtiyaç duyduğu bu yardımcı molekülleri üretir. Bunlardan birtanesi hücrenin şeklini almasında ve hücre içi sinyal mekanizmasında görev alan PI4P molekülüdür. Başka bir molekül kolesterolü hücre zarına çekmekten sorumludur.

Virüs bileşenleri bir araya getirilir

Virüsün parçalarının oluşturulduktan sonra nasıl bir araya getirildiği çok fazla anlaşılan bir olay değil. endoplazmik retikulum içinde belirli yerlerin olduğu ve parçaların buraya getirildiği düşünülüyor. Konak hücrenin zarında yağ damlacığı adlı yapılar vardır. Bu yağ damlacıkları çeşitli yağ molekülleri, kolesterol ve fosfolipidelerden oluşur. Virüsler ER’yi ele geçirdiğinde yap damlacıkları virüs fabrikalarına çekilir. Bu damlacıklar da yeni virüs yapıları oluşturmak için temel virüs proteinlerini çekmek için kullanılır. Damlacıklar çekirdek virüs proteinini bir araya getirme işleminin gerçekleştiği endoplazmik retikulum bölgesine götürür. Çekirdek virüs proteinlerini de virüsün genetik materyalini çevreler.

Virüslerin çekirdek yapılarını oluşturmak için birkaç viral protein daha kullanılır. Sonunda oluşturulan nükleokapsid yapı virüs ile endoplazmik retikulum arasını tam olarak ayırır ve virüsün hücreye bağımlılığı sona ermeye başlar. Artık virüsün yüzeyinde kendine has glikoproteinler de mevcuttur.

Çıkış için son işlemler

Virüsün nükleokapsid yapısı ve kılıfı hazırlandıktan sonra hücre zarından çıkması için şeklini değiştirmesi gerekir.

HCV virüsleri endoplazmik retikulum içinde çoğaldıktan sonra ek lipoproteinleri kendilerine çekerler ve bu lipoproteinler virüs parçacıkları üzerine yapışırlar. Hepatit B virüsleri de bu şekilde ER’de şeklini değiştiren virüslerdendir. HCV virüsleri önce düz bir iplik halince üretilir ancak hücreden çıkmak için ER’de kendini daire şekline sokar.

Rotavirüs başlangıçta çok sayıda farklı proteinden oluşan 3 tabakalı bir top şeklindedir. Virüs iki tabakalı haldeyken endoplazmik retikulum üzerinde bir delik açar ve bu delik ER’de depolanmış kalsiyumun sitoplazmaya akmasına neden olur. Sitoplazmada meydana gelen bu ani artış otofaji mekanizmasını etkinleştirir ve nasıl olduğu bilinmeyen bir şekilde virüste üçüncü bir tabaka meydana gelir.

Üçüncü tabakanın virüsün en dışına eklenmesi çok karmaşık ve sıradışı bir olaydır. Fazla kalsiyumun meydana getirdiği hasar ve enkazı kaldırmak için faaliyete geçen otofaji birkaç virüs proteinini de endoplazmik retikulum zarındaki virüs bölgesine taşır. Bazı parçalar ER’nin içinde bazıları ise dışında kalır. Taşınan proteinlerden bazıları ER zarının şeklini önemli ölçüde değiştirir. ER zarının şeklini değiştirmesi esnasında bir parça ER’den kopar ve bazı işlemlerden sonra üçüncü tabaka olarak virüs yüzeyine yerleştirilir. ER zarının nasıl koptuğu, hangi işlemlerden geçip ne şekilde virüs yüzeyine yapıştığı bilinmiyor. Bu karmaşık süreç esnasında hücre içindeki kalsiyum miktarı çok değişir ve endoplazmik retikulum şekli çok büyük değişiklilere uğrar.

Virüs hücreden çıkar

Endoplazmik retikulum golgi ile birlikte salgılama yolağının önemli bir elemanıdır. Vesiküller de dahil olmak üzere neredeyse tüm hücre zarı malzemesinin üretilmesi, modifiye edilmesi ve taşınması bu yolağın sayesinde olur. Bu salgılama yolağı yeni oluşturulmuş virüsleri hücre zarına götürmek için biçilmiş kaftandır. Clathrin proteinleri gibi hücrenin gelişmiş sistemlerini kullanan virüsler hücre zarında delik açmadan kendilerini dışarıya çıkartabilirler. Bu sistemin ayrıntılarına yazımızda şimdilik yer vermeyeceğiz, isteyenler clathrin aracılı taşıma (clathrin mediated transport) olarak araştırabilirler.

Virüsler ve Endoplazmik Retikulum

ER proteinlerin üretildiği, katlandığı ve taşındığı ortak bir merkez olduğu için virüslerin konak hücreyi ele geçirmek ve çoğalmak için istila ettiği ilk yerdir. ER çok dinamik bir yapıya sahiptir bu yüzden değişen koşullara hemen uyum sağlayabilen çok esnek bir yapıya sahiptir. Virüsün hücre içindeki yaşamının çoğu endoplazmik retikulum üzerinde geçer. Bazı virüsler ER’nin bu dinamik ve esnek yapısını kendi amaçları doğrultusunda çoğalma fabrikaları kurmak için kullanır. Rotavirüs gibi virüsler ise ER içinde büyürler ve kılıfa ihtiyaç duymadıkları için endoplazmik retikulum enzimlerini ve şaperon proteinlerini kullanmakla yetinirler.

Virüslerin nasıl oluyor da bir avuç gen ve proteinle bir anda binlerce, onbinlerce gene sahip, çok gelişmiş savunma sistemi olan prokaryot ve ökaryot hücreleri enfekte edebildiği hala tam olarak anlaşılabilmiş bir konu değildir.

Hazırlayan: Ali Çağlayan Taybaş

Kaynak: http://jonlieffmd.com/blog/special-relationship-viruses-endoplasmic-reticulum

Sinirbilim.org.- "Endoplazmik Retikulum ve Virüsler Arasındaki Özel İlişki ;" http://sinirbilim.org/endoplazmik-retikulum-virusler-arasindaki-ozel-iliski/

#endoplazmik #retikulum #virüsler #arasındaki #özel #ilişki