mTOR sinyal yolağı ve Kanser
mTOR, rapamisin kompleksi 1'in memeli hedefi (mTORC1) ve rapamisin kompleksi 2'nin (mTORC2) memeli hedefi olarak adlandırılan yapısal ve işlevsel olarak farklı iki kompleks oluşturur.
mTORC1, enerji yeterli olduğunda hücre büyümesini ve vücut aç olduğunda katabolizmayı teşvik etmek için çoklu büyüme faktörlerinden, besinlerden ve enerji kaynağından gelen sinyalleri entegre eder. mTORC1 esas olarak hücre büyümesini ve metabolizmasını düzenlerken, mTORC2 esas olarak hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmayı kontrol eder. mTOR'un fosfoinositid-3-kinaz (PI3K) / AKT, yumrulu skleroz kompleksi alt birim 1 (TSC1) / tüberoskleroz kompleksi alt birim 2 (TSC2) / Rheb, LKBL / adenozin dahil olmak üzere vücuttaki birçok sinyal yolağında rol oynadığını göstermiştir. mTOR, çeşitli sinyal uyarımlarını entegre ederek transkripsiyon ve protein sentezini etkiler ve son olarak hücrelerin apoptozunu, büyümesini ve otofajisini düzenler. Bilim insanları ayrıca mTOR'u tümör oluşumu, artrit, insülin direnci ve osteoporoz gibi çeşitli hastalık süreçleri ile ilişkilendirmişlerdir. Bunlar arasında mTOR, tümör oluşumunda ve gelişiminde önemli bir rol oynar.
mTOR (Rapamisinin memeli veya mekanik hedefi) Kanserde Sinyalleşme
mTOR, fosfoinositid 3-kinaz ilişkili protein kinaz (PIKK) süper ailesine atfedilen bir serin / treonin kinazdır ve ilk olarak maya Saccharomyces cerevisiase'de rapamisine dirençli mutasyonlar için bir genetik taramadan keşfedilmiştir. Memeli hücrelerinde, mTOR esas
olarak, mTOR kinaz gibi bazı ortak alt birimleri paylaşan iki evrimsel olarak korunmuş kompleksleri, mTORC1 ve mTORC2 yoluyla etki eder. mTORC1 ve mTORC2, rapamisin duyarlılığı, spesifik bağlanma bileşenleri, hücre altı lokalizasyonu, aşağı akış substratları ve regülasyon açısından farklıdır. mTORC1 rapamisine duyarlıdır, mTORC2 ise rapamisine nispeten dirençlidir. Ortak bağlanma alt birimlerine ek olarak, sırasıyla mTORC1 ve mTORC2, substratların özgünlüğüne, farklı hücre altı lokalizasyonuna ve özel düzenlemeye katkıda bulunan farklı bileşenleri barındırır. mTORC1 ayrıca mTORC1 düzeneğinde ve stabilitesinde ve regülasyonunda önemli bir iskele proteini olan mTOR'un düzenleyici ile ilişkili proteinini içerir ve 40 kDa'lık prolin bakımından zengin substrat (PRAS40), mTORC1'i serbest bırakarak mTORC1'in negatif bir düzenleyicisidir. mTORC2, mTOR ve memeli stresle aktive olan protein kinaz etkileşimli protein 1'in (mSIN1) rapamisine duyarsız refakatçisini benzersiz bir şekilde içerir, her ikisi de karşılıklı olarak protein seviyelerini etkileyebilir ve birbirini stabilize edebilir.
Hem mTORC1 hem de mTORC2, çeşitli hücre içi işlemlerde önemli ve farklı roller oynar. Besinler, büyüme faktörleri, enerji, hormonlar ve hipoksi gibi çeşitli endojen ve eksojen uyaranlarla düzenlenirler ve ayrıca farklı fizyolojik mekanizmalar yoluyla glikoz metabolizmasını etkileyebilirler. Genel olarak mTORC1, ökaryotik translasyon başlatma faktörü 4E bağlayıcı protein 1 (4EBP1), S6 kinaz (S6K) ve sterol düzenleyici element bağlayıcı protein (SREBP) gibi aşağı akış efektörlerini, protein translasyonunu, nükleotidlerin ve lipidlerin sentezini modüle etmek için fosforile edebilir. Diğer yandan, mTORC2 hücre dışı büyüme faktörlerine karşı daha duyarlıdır, ancak moleküler mekanizması daha ayrıntılı bir şekilde açıklanabilmesi için çalışılmaktadır. mTORC2 esas olarak hücre iskeletinin yeniden inşasını ve hücre göçünü arttırır, apoptozu inhibe eder ve metabolizmayı etkiler.
mTORC1 Sinyalleşmesi
mTOR sinyal yolu, hücre büyümesi, çoğalması ve metabolizmasında çok önemlidir. mTORC1, PI3K / Akt yolu, Ras-MAPK yolu ve diğer bazı hücre içi faktörler dahil olmak üzere birkaç sinyal yolu tarafından düzenlenir. mTORC1'in aktivasyonu esas olarak onkojenik büyüme faktörlerine veya insüline yanıt vermede PI3K / AKT yolağına bağlıdır. İkinci haberci fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfat (PIP3), mTORC2'yi doğrudan bağlasa ve aktive etse de, mTORC1, Akt aracılığıyla PI3K tarafından dolaylı olarak da aktive edilebilir. Akt, mTORC2 ile Ser473'te ve Thr308'de başka bir serin-treoni kinaz PDK1 (Fosfoinositide bağımlı Kinaz 1) tarafından fosforilasyon ile aktive edilir. Daha sonra, aktif Akt tarafından
tüberoskleroz kompleks 2'nin (TSC2) fosforilasyonu, TSC2 ve TSC1 kombinasyonunun bloke edilmesine neden olur.
mTORC2 Sinyalleşmesi
mTORC1'in düzenleyici mekanizması iyi tasvir edilmiş olmasına rağmen, mTORC2'nin düzenleyicileri çok daha az karakterize edilmiştir. Bu kısmen mTORC1 ve mTORC2 arasındaki fonksiyonel farklılıkları ayırmanın zorluklarından kaynaklanmaktadır. mTORC2, PI3K / Akt ve mTORC1'in kendisi tarafından düzenlenir. PI3K, kanser gibi hem normal fizyolojik hem de patolojik koşullarda mTORC2'yi ribozomlara bağlanması için aktive eder. Kanserlerde yaygın olarak hiperaktif olduğu bulunan Akt, mTORC2'nin önemli bir substratıdır. Akt, hücre çoğalmasını hızlandırmak için PI3K / mTORC2 ve PI3K / PDK1'den gelen sinyalleri toplar. Akt'nin plazma membranındaki lokalizasyonu, mTORC2'ye benzer olan PIP3 tarafından düzenlenir. Akt ayrıca mTORC2'ye ek olarak mTORC1 sinyalizasyonunu da etkinleştirerek daha karmaşık bir sinyal ağına yol açar.
Kanserde mTOR Sinyali
mTOR sinyali, protein sentezi ve glikoz metabolizmasının yanı sıra hücre döngüsü, proliferasyon, büyüme ve hayatta kalma gibi temel aktiviteleri düzenlediğinden, mTOR'un kanserle yakın bir ilişkisi olduğuna şüphe yoktur. Bildirildiği gibi, mTOR sinyali çeşitli kanser türlerinde bildirilmiştir. Katı tümörlerdeki veriler, mTOR sinyalinin kanserlerin neredeyse % 30'unda düzensiz olduğunu ve insan kanserlerinde en sık etkilenen kaskadlardan biri olduğunu gösterdi. Kanserde mTOR sinyallemesinin aktivasyonu, temel olarak üç farklı mekanizma düzeyine bağlıdır: birincisi, mTOR genindeki mutasyonlar, yapısal olarak hiperaktif bir mTOR sinyalleme kaskadına yol açar; ikinci olarak, mTORC1 ve mTORC2 bileşenlerindeki mutasyonlar, mTOR sinyallemesinin aktivasyonu ile sonuçlanır; ve son olarak ama en önemlisi, anormal mTOR sinyallemesi aynı zamanda upstream genlerdeki mutasyonlardan, yani baskılayıcı genlerdeki fonksiyon kaybı mutasyonlarından ve onkojenlerdeki fonksiyon kazanım mutasyonlarından da kaynaklanabilir.
Tümör büyümesi ve proliferasyonu
Normal koşullar altında mTOR, hücre büyümesi ve bölünmesinin ana düzenleyicisidir. Bununla birlikte, tümör hücrelerinde, anormal olarak aktive edilmiş mTOR, tümör hücrelerini büyümeye, metastaz yapmaya ve yeni sağlıklı dokuları işgal etmeye teşvik eden sinyaller gönderir. Bunlar arasında, kromozom 10 (PTEN) / AKT / TSC yolağında silinen PI3K / fosfat mTORC1'in ana aktivatörüdür ve bu yolaktaki gen mutasyonları malign tümörlere yol
açabilir. Ek olarak, PTEN ekspresyonu çoğu malign tümörde PI3K / Akt / mTOR yolunu yukarı regüle etmek için epigenetik, genetik ve transkripsiyon sonrası modifkasyonla sıklıkla elimine edilir. PTEN genindeki mutasyonların, hepatik hücreli karsinomda (HCC) PI3K / PTEN yolağının anormal aktivasyonuna yol açtığını buldu. Karaciğer kanserinde, aktive olan PI3K / PTEN / Akt / mTOR yolu, matriks metallopeptidaz 9'u (MMP-9) yukarı düzenleyerek tümör invazyonu ve metastazına katılır. Benzer şekilde, PI3K / Akt / mTOR sinyal yolunun kolon kanseri kök hücrelerinin (CCSC) proliferasyonunu ve hayatta kalmasını kontrol ettiği bulunmuştur. Sporadik kolon kanserinde, CCSC rekürrens ve metastaza neden olabilir.
Akciğer kanseri
The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Group tarafından bildirildiği üzere, mTOR sinyallemesinin yukarısında olan PI3K / Akt yolağındaki değişiklikler skuamöz kanserlerin %47'sinde tespit edildi. Ayrıca, 51 Japon küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) hastasının bir raporunda, tümörlerin% 36'sında mTOR yolu ile ilişkili genetik mutasyonlar vardı. Fosforile mTOR'un SCLC ilerlemesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
Mide Kanseri (GC/Gastric Cancer)
mTOR'un GC hücre dizilerinde aşırı eksprese edildiğini ve mTOR yolağının mide kanseri hastalarının neredeyse % 60'ında aktif olduğunu gösterdi. GC hastalarının% 74'ünde AKT aşırı ekspresyonuna rağmen, AKT'deki genetik değişiklikler GC'de yaklaşık% 1 ila% 3 oranında çok azdır. PI3K / Akt aşağı akışında mTOR sinyallemesinde meydana gelen kesin genomik değişiklikler tam olarak açıklığa kavuşturulmasa da, fosforile-mTOR aşırı ekspresyonunun tek başına veya TSC1 aşağı regülasyonu ile birlikte GC hastalarında bazı klinikopatolojik özellikler ve kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmektedir.
Kolorektal Kanser (CRC/Colorectal Cancer)
PI3K / Akt yolu, birçok CRC hücre dizisinde genetik olarak değiştirilmiştir. CRC hastalarında bu değişiklikler arasında PI3K ve PTEN mutasyonları baskındır. Bildirildiği gibi, metastatik CRC hastalarının yaklaşık% 15'i PI3K3CA mutasyonları taşımıştır ve PTEN kaybı CRC hastalarının% 20 ila% 40'ında bulunmuştur. Ek olarak, PI3K alt birimi p85α ve AKT1 / 2, özellikle ileri tümör evrelerinde aşırı eksprese edildi ve mTOR ve S6K1'in fosforilasyon seviyesi CRC'de arttı.
Böbrek Kanseri (RCC/Renal Cell Cancer)
RCC, nadir bulunan tedaviler ve erken aşamalarda doğru tanı biyobelirteçlerinin bulunmaması nedeniyle en ölümcül kanserlerden biri olarak kabul edilmektedir. RCC temel olarak berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCC,% 85), papiller renal hücreli karsinom (PRCC,% 0-15), kromofob renal hücreli karsinom (chRCC,% 5) ve toplayıcı kanal karsinomu ve medüller karsinom (% 1) meydana gelmektedir. Genel olarak, mTOR sinyali hücre metabolizmasını düzenler ve RCC aynı zamanda bir metabolizma düzensizliği kanseridir. mTOR sinyal yolağında AKT1, TSC1 / TSC2 ve mTOR mutasyonları da RCC’de gösterilmiştir.
Çeviren ve Derleyen: Alper Demirezen
Referanslar
1. Zou Z, Tao T, Li H, Zhu X. mTOR signaling pathway and mTOR inhibitors in cancer: progress and challenges. Cell Biosci. 2020 Mar 10;10:31.
2. Tian T, Li X, Zhang J. mTOR Signaling in Cancer and mTOR Inhibitors in Solid Tumor Targeting Therapy. Int J Mol Sci. 2019 Feb 11;20(3):755.
3. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017 Mar 9;168(6):960-976.
4. Magaway C, Kim E, Jacinto E. Targeting mTOR and Metabolism in Cancer: Lessons and Innovations. Cells. 2019 Dec 6;8(12):1584. Görsel Kaynak:
https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2010.21
Genetik Haberleri
-
Allopatrik türleşme nedir ? Nasıl Gelişir ?
-
Maryland’teki “Kölelerin” Yaşayan 42.000 Akrabası Bulundu
-
Araştırmacılar kediler, yunuslar, kuşlar ve düzinelerce başka hayvanın genom haritasını çıkarıyor
-
Kolombiya'da nadir görülen bir kuş türünde "gynandromorphy" gözlemlendi
-
Kurumaya dayanıklı bitkiler için genom veritabanı yayınlandı
-
En son DNA barkodlama teknolojisiyle İsrail'in tatlı su balık türleri listesinin yeniden gözden geçirilmesi
-
İnsanların Daha Önce Bilinmeyen Bir Dokunma Duyusu Keşfedildi
-
Bilim İnsanları Tüm İnsan Genomunun Dizilimini Çıkardı. Ancak Henüz Bitmedi
-
İlk Defa Tazmanya Kaplanından RNA Elde Edildi
-
Neandertal DNA’nız, Sizi Acıya Karşı Daha Hassas Yapıyor Olabilir
-
Epigenetik ve Epigenetik Mekanizmalar
-
İlk taslaktan 20 yıl sonra insan Y kromozomu tamamen dizilendi.
-
Kim Bu Kimerizm? Tek Bedende İki Kişi
-
Gen terapi, genetik materyalin yeniden düzenlenmesi
-
mRNA Aşıları: Genetik İnovasyonunun Yeni Yüzü ve Sağlıkta Devrimi