Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Nekroz nedir ? Nekroz tipleri nelerdir ? Nekroz aşamaları ve mekanizması

NEKROZ NEDİR?
Rastgele gelişen, genler tarafından kontrol edilemeyen düzensiz bir süreçtir. En yaygın nedeni hipoksidir. Arsenik, siyanid, insektisitler gibi toksik maddeler ve ağır metaller nekroza neden olur. Nekroz sırasında mitokondriyal ROS üretimi artar, nonapoptotik proteazlar aktive olur, ATP üretimi azalır ve Ca++ kanalları açılır 24,25.

Nekroz tipleri;
• Koagülasyon nekrozu; en sık karşılaşılan nekroz türü olup her tür iskemik olayda gözlenir. Sitoplazma proteinleri koagulasyona uğrar, çekirdek kaybolur. Beyin hariç diğer tüm dokularda hipoksik ölümün karakteristiğidir.
• Likefaksiyon nekrozu (kollikuasyon nekrozu, erime nekrozu); dokunun enzimatik sindirimi ile gerçekleşir, en sık beyin dokusunda ve apselerde izlenir.
• Kazeöz nekroz; tüberküloz hastalığında ortaya çıkar, granulomların merkezinde eozinofilik heterojen hücre kitleleri birikir.
• Yağ nekrozu; hasarlı pankreas hücreleri ve makrofajlarda lipaz enzimi ile açığa çıkan yağ asitlerinin kalsiyumla birleşmesiyle oluşan beyaz tebeşirimsi bölgelerle karakterizedir.
• Kangrenöz nekroz; büyük ve derin yaralanmalarda dokuya implante olan bakterilerin etkisi ile oluşur.
• Fibrinoid nekroz; bağ dokusunda ve damarlarda gözlenir. Damar duvarında fibrin benzeri protein materyal birikimi izlenir.

NEKROZ’UN AŞAMALARI
Dışarıdan gelen fiziksel ve kimyasal uyarılar (ısı, yanma, toksik md.) hücrenin iyon dengesini bozar. DNA tamirinden sorumlu nuklear enzim PARP (Poli ADP-riboz polimeraz) NAD+ ’ı ikiye bölerek NAD kaybına neden olur. Bu durumda gerçekleşen ATP noksanlığı, iyon pompası yetersizliğine yol açar. Böylece hücre sıvı alır ve organeller şişer. Plasma membran bütünlüğü bozulur ve osmotik basınç nedeniyle hücre patlar. Hücre ölümünü takiben hücre içeriğinin hücreler arası boşluğa salınması yangı (enflamasyon, iltihaplanma) olayına sebep olur. Bu olayın karakteristik özelliği makrofaj ve nötrofillerin nekrotik dokuya göç etmesidir. Göç eden bu hücreler nekrotik dokuyu fagosite eder. Bu nedenle enflamasyon nekrozun önemli bir işaretidir24,25.

NEKROZ MEKANİZMASI

Fas, TNF reseptörlerinin aktivasyonu veya hücresel stres sonucu RIP1 ve RIP3 (Receptor interacting proteinler) aktive olur. RIP1 ve RIP3 mitokondriyonu ya direkt aktive eder ya da NADPH oksidazın oluşturduğu ROS ile indirekt olarak etkileyip nekrozu indükler4 . Nekrotik uyarı ayrıca PARP’i aktive eder. PARP1 de kalpain aktivasyonu, RIP kinazların aktivasyonu ya da PAR polimerazlar yoluyla nekroza neden olur. PAR polimeraz ve kalpain, AIF salınımını sağlayarak nekrotik hücreleri indüklerler. Kalpain, Ca++ ile aktive olan kaspaz proteaz ailesi üyesidir ve lizozomal enzim salınımına neden olan kathepsin aktivasyonuna katkıda bulunur24,25,22,23. Bcl-2 ailesinin bir diğer proteini olan BNIP, direkt olarak mitokondriyal por oluşumunu aktive eder. Mitokondriyal porlar; mitokondriyon dış membranında Voltaj bağımlı anyon kanalı (VDAC), iç membranında Adenin nukleotit translokaz (ANT), matrikste Peptidil prolil izomeraz cyclophilin D ‘den oluşur. Mitokondriyal porlar, aşırı ROS ve Ca++ üretiminde açılan geniş kanallardır 7,26,27. Bcl-2 ailesi proteini Nix ise endoplazmik retikülümden Ca++ salınımına neden olur. Kalsiyum, endoplazmik retikülüme yakın olan mitokondriyon matriksine geçer ve mitokondriyal porların açılmasına neden olur. RIP kinazlar da ROS üretimini elektron transport zinciri yoluyla sağlarlar. Aşırı Ca++ ve ROS artışı porun uzun süre açık kalmasına neden olur. Bu durumda hücre oksidatif fosforilasyon yoluyla ATP üretmez hale gelir ve nekroz gerçekleşir26,27.

Kaynaklar
1. Bellamy COC, Malcomson RDG, Harrison DJ and Wyllie AH. Cell death in health and disease: the biology and regulation of apoptosis. Seminar in Cancer Biol. 6: 3-16, 1995.
2. Ellis, RE, Yuan, J and Horvitz, HR. Mechanisms and functions of cell death. Annu. Rev. Cell Biol. 7: 663-698, 1991.
3. Kerr JF, Wylie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972;26:239-257.
4. Hengartner MO, Ellis RE. and Horvitz HR. Caenorhabditis elegans gene ced-9 protects cells from programmed cell death. Nature 356: 494-499, 1992.
5. Andrew GR, Catherine B, Christopher SP. Education and debate, What is apoptosis, and why is it important, BMJ 2001;322:1536-1538.
6. Vaux DL, Korsmeyer SJ. Cell death in development. Cell. 96:245-254; 1999.
7. Franz TA, Kidson SH. Mapping of interdigital apoptosis in the chick and duck hindlimb. Embryology. 93(2):85-94. 1997.
8. Marti A, Ritter PM, Jager R. Mouse mammary gland involution is associated with cytochrome-c release and caspase activation. Mech Dev. 104(1-2):89-98.2001.
9. Ford WCL. Biological mechanisms of male infertility. The Lancet. 357:21.1223-1224, 2001.
10. Blanch A, Liu H, Goodyer C. Caspase-6 role in apoptosis of human neurons, amyloidogenesis and Alzheimer’s disease. J Biol Chem. 274(33):23426-23436, 1999.
11. Hughes Fm, Gorospe WC. Biochemical identification of apoptosis in granulosa cells: evidence for a potential mechanism underlying follicular atresia. Endocrinology. 129(5):2415- 2422, 1991.
12. Kannan K, Jain Sk. Oxidative stress and apoptosis. Pathophysiology. 7(27):153-163, 2000.
13. Adams JM, Cory S. Life or death decions by the Bcl-2 family. Trends. Biochem Sci 2001;26:61-6.
14. Adrain C, Martin SJ. The mitochondrial apoptosome: a killer unleashed by the cytochrome seas. Trends Biochem Sci 2001; 26:390-7.
15. Spierings DC, de Vries EG, Vellenga E. et al: Tissue distribution of the death ligand TRAİL and its receptors. J Histochem Cytochem 52(6): 821-831; 2004.
16. Vousden KH, Lu X. Live or let die: the cells response to p53. Nat Rev Cancer 2002;2:594- 604.
17. Curtin JF, Cotter TG. Live and let die: regulatory mechanism in Fas mediated apoptosis. Cell Signal 2003;15:983-92.
18. Danial NN, Korsmeyer SJ, Cell death: critical control points. Cell2004;116:205-219.
19. Kroemer G, Galluzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev. 2007;87:99-163.
20. Smaili S. Hsu Y et al. Mitochondria in Ca+2 signaling and apoptosis. J. Bioener and Biomem. 2000; 32(1):35-46.
21. Strasser A, O’Connor L, Dixit VM. Apoptosis signaling. Annu Rev Biochem 2000;69:217-45.
22. Palmer AM. Greengrass PM. Cavalla D. The role of mitochondria in apoptosis. Drug News & Perspectives, 2000; Vol. 13, No.6, 378-384.
23. Galluzi L, Aaronson SA, Abrams J. et al: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes. Cell Death Differ 16: 1093-1107; 2006.
24. Golstein P, Kroemer G. Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci 2007;32:37-43.
25. Nicotera P, Bernassola F, Melino G. Regulation of the apoptosis-necrosis switch. Oncogene 2004;23:2757-2765.
26. Baines CP. Role of the mitochondrion in programmed necrosis. Front Physiol. 2010 Nov 29;1:156.
27. Zong WX, Thompson CB. Necrotic death as a cell fate. Genes Dev. 2006 Jan 1;20(1):1-15.
28. Gozuacik D, Kimchi A. Autophagy and cell death. Curr Top Dev Biol 2007;78:217-25.
29. Castedo M, Perfettini JL, Roumier T, Andreau K, Medema R, Kroemer G. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene 2004 23, 2825–2837.
30. Chernikov VP , Belousova TA , Kakturskiĭ LV . Morphological and biochemical criteria for cell death. Arkh Patol. 2010 May-Jun;72(3):48-54.
31. Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P. Classification of cell death. Cell Death Differ. 2009 January ;16(1): 3–11.
32. Frisch SM, Ruoslahti E. Integrins and anoikis. Curr Opin Cell Biol. 1997 Oct;9(5):701-6.
33. Sperandio S, de Belle I, Bredesen DE. An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death. Proc Natlc Acad Sci USA 2000;97:14376-14381.
34. Ross MH, Pawlina W. Histology a text and atlas. 6th edition. London: Wolters Kluwer, Lippincott Williams&Wilkins; 2011.p.93-97.

Apoptoz ve Nekrozun Moleküler Mekanizması
Arş. Gör. Gülfidan COŞKUN* Yrd.Doç.Dr. Hülya ÖZGÜR*  ARŞİV 2011; 20: 145 145

*Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, ADANA