Biyologlar - Biyolojiye Gerçekçi Yaklaşım

Talasemi

---

Beta Talasemi Tanı ve Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar

Transfüzyongereksinimi daha ılımlı olup, ilk transfüzyona üçyaşından sonra başlanır. Komplikasyonlar daha az sayıda ve daha ileri yaşta ortaya çıkar.Beta talasemi tanısı, klinik bulgular velaboratuvar verileri eşliğinde kolaylıklakonulabilir. Anemi, periferik yaymadamikrositoz, parçalanmış eritrositler ve eritroidöncüller olan normoblastların görülmesi, Hbelektroforezinde HbF’nin yüksek, HbA2’ninnormal, düşük ya da yüksek, HbA’nın düşük yada yok bulunması tanı koydurucudur. Genetikmutasyon araştırılması, bir sonraki bebeğinprenatal tanısında da gerekebileceğindenönemlidir.Talasemi tedavisi, belirli bazı koşullarıgerektirir. Bu (optimum tedavi) koşullar;poliklinik ve yataklı tedavi olanakları olan,izlemde sürekliliğin sağlanabildiği deneyimli birtalasemi merkezi ile bu konuya gönül vermişdeneyimli hekimler ve hemşirelerden oluşan birçalışma grubunu kapsar. Kan transfüzyonu ve şelasyon (demirbağlayıcı tedavi) homozigot talasemi tedavisinintemelidir. Her ikisinde de amaç; hastada normalfiziksel görünüm, büyüme ve cinsel gelişme,kaliteli bir psikososyal yaşam, vekomplikasyonların önlenmesi/ertelenmesinisağlamaktır. Kan transfüzyonu ile derin anemi düzeltilir,dokulara, işlevlerini sağlıklı sürdürebilmeleri içinyeterli oksijen sağlanmış olur. İdeal bir kantransfüzyonu; hastanın ABO ve Rh grupları(olanaklı ise subgrupları da) uygun, yedi gündenfazla beklmememiş, viral belirteçleri (HBV, HCV,HIV) çalışılmış, eritrosit süspansiyonukullanımıdır. Hastanın hemoglobin değeri; 9.5g/dl'nin altında, transfüzyon sonrası 13.5 g/dlüzerinde olmamalı, ortalama 10-12 g/dl'detutulmalıdır. Hastanın gereksinimine göre, 2-4hafta aralıklarla, 10-20 ml/kg ve 2-5 ml/kg/saathızında ve kesinlikle hastabaşı ya da laboratuvartipi lökosit filtreleri ile uygulanmalıdır. Kemik iliğitransplant adayı olan olgularda kana radyoaktifışınlama yapılmalıdır. Ayrıca, lökosit filtrelerikullanımına karşın transfüzyon reaksiyonlarıgözleniyor ve transfüzyon gereksinimi doğalseyrinin üzerine çıkıyor ise alloantikor (eritrositantijenlerine karşı antikor) oluşumu araştırılmalı,plazma proteinlerine karşı oluşabilen antikorlarnedeni ile alerjik reaksiyonların gelişmesihalinde, önce antihistaminik uygulanmalı, sonrakan transfüze edilmelidir. Yıllık toplam transfüzyon gereksinimi 225ml/kg’ın üzerinde olunca splenektomiendikasyonu vardır. Splenektomiden dört haftaönce, olgulara, Pnömokok, Meningokok veHemofilus influenza aşıları yapılmalı ve yaşamboyu sürecek Penisilin profilaksisi başlatılmalıdır. Şelasyon; desferrioksamin (DFO) adlı demirbağlayıcı ilacın, intravenöz ve subkutan yoldankullanımı ile yapılır. DFO bilinen en etkin demirşelatörüdür. Son yıllarda L1 adlı, ağız yolu ilekullanılan ikinci bir demir şelatörü de piyasayasürülmüştür. Bu ilacın DFO ile dönüşümlükullanımı çalışmaları sürmektedir. Ancak, henüzülkemizde yaygın değildir. DFO'ya 10-15 transfüzyon sonrası ve/ya daferritin’in 1000 ng/L’nin üzerine çıkması ilebaşlanır. Uygulama şekli; 25-40 mg/kg, haftada5-7 gün, Desferal pompası ile cilt altınadır.DFO'nun, demir ile birlikte, çinko gibi vücuttakidiğer mineralleri de bağlayarak atılmasınaneden olduğu, iskelet sistemini olumsuzetkileyebileceği, uygulama yerinde ciltreaksiyonları ve geri dönüşümlü sensorinöralişitme kaybı oluşturduğu gösterilmiştir. Bunedenle doz ayarlaması çok dikkatli yapılmalıdır. Talasemili olgularda, psikososyal yaşam veprognoz üzerindeki etkileri nedeni ilekomplikasyonların erken tanı ve tedavisi oldukçaönemlidir. Hormon bozuklukları yetersiz üretilenhormonun yerine konması ile tedavi edilir.Örneğin; hipotiroidide L- Tiroksin, büyümehormonu eksikliğinde büyüme hormonu,hipogonadizm için seks steroidleri, tip I diyabetiçin insülin tedavisi uygulanır. Kalp tutulumundaritm düzenleme ve yetmezlik destek tedavisi,karaciğer işlev bızukluğunda nedene bağlıtedavi (interferon, ribavirin ve yetmezliktedavisi), osteoporoz varlığında da kalsiyum , Dvitamini ve bifosfonat tedavileri uygulanır.Komplikasyonlu olgular kesinlikle bir hematolog,endokrinolog, kardiyolog ve psikoloğunbulunduğu merkezlerde değerlendirilmeli veizlenmelidir.Kemik iliği transplantasyonu halen tek küratiftedavi yöntemidir. Başarı oranı %58-91 arasındabildirilmektedir. Başarı Klas I olgularda (düzenlişelasyonun uygulandığı, karaciğer 3 cm'denküçük ve fibrozisi olmayan olgular) dahayüksektir. Kemik iliği transplantasyonunun HLAtam uyumlu kardeşten yapılması yeğlenir. Kökhücre kaynağı olarak kemik iliği, periferik kanve kord kanı kullanılabilir. Gen tedavisi, kesintedavi yöntemidir. Ancak henüz deneyselçalışmalar sonuçlanmamıştır. Sonuç olarak;düzenli transfüzyon, şelasyon ve tedaviye kesinuyum, talasemide tedavisinin temelini oluşturur.Talasemililerimiz için uzun ve nitelikli bir yaşamsağlamak ve ülkemize, talasemisiz, sağlıklınesiller kazandırmak için elbirliği ile çalışmalıyız.Kaynaklar:1- Nathan DG.Prospectives on tha-lassemia. Pediatrics1998;102: 281-3.2- Tadmuri GO,Başak AN. β-Thalassemia inTurkey; A review ofthe clinical,epidemiological,molecular andevolutionary aspects.Hemoglobin2001;25: 227-39.3- UlusalHemoglobinopatiKonseyi.Hemoglobinopati veTalasemi: Önlem-Tanı-Tedavi. Antalya.2002.4- Wonke B. Clinicalmanagement of βThalassemia major.Semin Hematol2001:38: 350-9.5- Yaprak I, TürkerM, Atabay B,Özerkan E, Can Ş, veark. Talasemi majordabüyüme ve endokrinkomplikasyonlar. SSKTepecik Hast Derg2002;12: 83-90.

Beta-Talasemi majorlu hastalar›n tedavisinde son y›llarda sa¤lanan geliflmeler ile yaflam kalitesi yükselmifl, yaflam süresi uzam›flhatta hastal›ktan tamamen kurtulma flans› do¤mufltur. Tedavideki en önemli güncel geliflmeler; etkin flelasyon tedavisi için oral pre-paratlar›n gelifltirilmesi, do¤um öncesi tan› uygulamalar› ile yeni hasta bebeklerin do¤umunun önlenmesi ve bugün için tek kesin te-davi yöntemi olan hematopoetik kök hücre transplantasyonudur. Son 30 y›l içinde düzenli transfüzyon ve flelasyon tedavisi ile talasemi majorlu hastalar›n prognozunda belirgin iyileflme sa¤lan-m›flt›r. Parenteral desferroxamine (DFO) uygulamalar› ile demir birikimine ba¤l› geliflen organ hasar›n›n azalarak morbidite ve morta-litede belirgin düflme oldu¤u görülmüfltür. Bununla birlikte baz› nedenlerle DFO tedavisi yetersiz kalabilmektedir. Dünya üzerindekidüzenli transfüzyon alan 72.000 hastadan sadece 25.000 inin DFO kullanabildi¤i tahmin edilmektedir. DFO kullanan baz› hastalar isekullan›m güçlükleri veya istenmeyen yan etkiler nedeniyle tedaviyi etkin bir flekilde devam ettirememektedir. Bu nedenle son y›llar-da alternatif demir flelatatörlerinin gelifltirilmesi konusunda çal›flmalar yo¤unlaflt›r›lm›flt›r. Binden fazla sentetik, mikrobiyolojik ve bit-kisel kökenli preparat denenmifltir. Bunlardan biri olan deferiprone (DFP) 9 y›ldan beri Hindistanda, 5 y›ldan beri Avrupa ülkelerinde,yaklafl›k bir y›ldan beri de ülkemizde kullan›lmaktad›r. ‹deal bir demir ba¤lay›c›n›n flu özellikleri olmal›d›r :1. Demir iyonlar›na yüksek ve özgül afinite,2. Yüksek flelasyon etkinli¤i,3. Yavafl metabolizma h›z›,4. Hücre ve doku penetrasyonu,5. Demiri tekrar geri salmamas›,6. Az toksik etki,7. Negatif demir dengesi sa¤layabilmesi,8. Düflük fiyat, ekonomik olmas›,9. A¤›zdan kullan›labilmesi. DeferiproneDFP günümüzde klinik kullan›ma uygun olan tek oral yoldan aktif demir ba¤lay›c›d›r. ‹lk kez 1995 y›l›nda Hindistan’da, 1999 y›l›ndaAvrupa’da 2004 y›l›nda da Türkiye’de klinik kullan›m için ruhsat alm›flt›r. Bafllang›çta “DFO tedavisinin kontrendike oldu¤u veya DFOile ciddi toksisite gösteren olgularda” olan DFP kullan›lma endikasyonu günümüzde DFO tedavisinin yetersiz kald›¤› hastalar› kapsa-yacak flekilde geniflletilmifltir. Dünyada 50 den fazla ülkede kullan›lmaktad›r. Birçok klinik çal›flmada transfüzyona ba¤›ml› talasemimajorlu hastalarda uzun süreli DFP tedavisi ile serum ferritini ve karaci¤er demir konsantrasyonunun düflürülebilece¤i gösterilmifl-tir. Birkaç retrospektif çal›flmada ise DFP ile tedavi olan hastalarda DFO grubuna oranla kardiyak demir yükündeki azalma ve kardi-yak fonksiyonlarda düzelmenin daha bariz oldu¤u bildirilmifltir. Günümüzde oral DFP’nun kalp dokusuna geçiflinin daha iyi ve demiryükünün giderilmesinde daha etkili bir preparat oldu¤u kabul edilmektedir. Bu bulgular talasemili hastalar için çok önemlidir. Çünkütalasemi majorlu olgularda ölümlerin %71’i kardiyak komplikasyonlar sonucu oluflmaktad›r. Kalp yetmezli¤i gelifltikten sonra genel-likle prognoz kötüdür. Erken dönemde yo¤un flelasyon tedavisi ile kardiyak fonksiyonlar›n geri gelebilece¤i kabul edilmektedir. An-cak erken dönemde EKG, EKO gibi kardiyolojik incelemeler s›kl›kla normal bulundu¤u için tan› gecikmektedir. Deferipronun genel kul-lan›mda oral olarak 75 mg/kg/gün dozunda ve maksimum günlük doz 100 mg/kg olarak önerilmektedir. DFP’un en önemli yan etkisinötropeni (<1500 / mm3 (%6.5)), ve agranülositozdur (<500 / mm3 (%0.6)). Ayr›ca bafl a¤r›s›, bulant› kusma, artralji-artropati, karaci-¤er fonksiyonlar›nda bozulma ve çinko eksikli¤i görülebilmektedir. Ancak bu istenmeyen etkilerin genellikle tedaviyi kesmeye gerekduyulacak fliddette olmad›¤› bildirilmektedir. Kendi merkezimizde DFP tedavisi alan ve 8 ayd›r izlemde olan 58 talasemi majorlu has-tan›n üçünde GIS yan etkileri, ikisinde nötropeni di¤er ikisinde ise artrit bulgusu gözlenmifl ancak k›sa süreli tedavi kesilmesini taki-ben tekrar tedaviye devam edilmifltir.Kombine fielasyon TedavisiBirden fazla flelatör ajan kullan›lmas›n›n flelasyon tedavisine daha esnek bir yaklafl›m getirece¤i ve muhtemelen tedaviye uyumuart›rarak yaflam kalitesini yükseltece¤i kabul edilmektedir. Kombine flelasyonun birçok avantajlar› vard›r:1. Farkl› kimyasal özellikleri nedeniyle farkl› demir kompartmanlar›na geçifl ve farkl› demir ba¤lama kapasiteleri mümkün olabil-mektedir,2. Klinik çal›flmalar DFO ve DFP un sinerjik olduklar› ve beraber kullan›ld›klar›nda daha etkin sonuç al›nabilece¤ini göstermifltir. Buetki “shuttle” etkisi ile aç›klanmaktad›r: DFP lipofilik özelli¤i nedeniyle dokulara kolayca penetre olmakta demiri ba¤layarak kan do-lafl›m›nda bulunan DFO’e aktarmaktad›r. DFP tek bafl›na kullan›ld›¤›nda plazmada ba¤l› demir geçici olarak artmakta, DFO eklenme-si ile DFP ile ba¤l› olan demir DFO aktar›larak daha etkin bir flelasyon yap›labilmektedir. 3. Baz› flelatörlerin toksik etkileri doza ba¤›ml› oldu¤u için kombine tedavide daha düflük dozlar kullan›labilmesi tedavi toksisitesi-ni de düflürecektir.4. Dozun azalt›lmas› ve yan etkilerin azalmas› tedaviye uyumu artırır.

---